3、Provirus)，导致细胞遗传性状的改变，称为整合感染。整合的宿主细胞不复制期间为潜伏感染，偶尔复制出完整病毒时为复发感染。在适宜条件下细胞也可转化为癌细胞，细胞膜上出现肿瘤抗原。HTLV-1、EBV、HPV、HBV均可造成这一类型的感染。表22-1引起人类恶性肿瘤的病毒病毒所致肿瘤致癌复合因素逆转录病毒人类嗜T淋巴细胞病1型（HTLV-1）DNA病毒EB病毒单纯疱疹病毒型（HSV-2）人乳头瘤病毒（HPV）乙型肺炎病毒（HBV）成人T细胞白血病/淋巴瘤Burkitts淋巴瘤鼻咽癌子宫颈癌（？）皮肤癌子宫颈癌肝癌疟疾饮食中亚硝胺，遗传因素日光吸咽、其他病毒感染如HSV黄曲霉毒素酒精表22
7、毒、狂犬病病毒、疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒、乙型及丙型肝炎病毒眼及泌尿生殖道感染面盆、澡盆、毛巾、分娩、尿单纯疱疹病毒（1与2型）、腺病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒。胎内（垂直）与产道感染经胎盘或出生时经产道感染风疹、巨细胞、单纯疱疹（2型）等病毒注1.在出生后,个体之间的病毒传播,称为:水平传播(Horizontaltransmission)。例如通过呼吸道、消化道、经皮肤(虫媒)等途经传播。2.通过胎盘，或于分娩时由母体传至胎儿的传播方式，称为垂直传播（Verticaltransmission）。根据病毒在体内的传播方式，可分为下列两类：1局部感染(Localinf
8、ection)病毒仅在入侵部位的组织细胞中繁殖，扩散到邻近细胞或直接通过细胞间桥从一个细胞进入另一个细胞，病毒没有远距离扩散的能力，限于局部表面感染，引起局部或全身症状。如流感、副流感、呼吸道合病毒、腺病毒及轮状病毒的感染。2全身感染(Systemicinfection)病毒从被感染的细胞释放出细胞外，再感染邻近细胞，并且往往通过血流传播至全身。脊髓灰质炎病毒从肠道侵入，先在肠道粘膜以至肠系膜淋巴结中增殖，进入血流形成第一次病毒血症，病毒随血液流入全身淋巴结及脾等合适部位增殖，形成第二次病毒血症，然后侵犯靶器官中枢神经系统。表22-5局部感染和全身感染的比较局部感染全身感染病灶潜伏期病毒血
10、或逆转录合成的cDNA以整合形式或环状分子形式存在于细胞中，造成潜伏状态，无症状期查不到完整病毒，当机体免疫功能低下时病毒基因活化并复制完整病毒，发生一次或多次复发感染，甚至诱发恶性肿瘤。造成潜伏感染的病毒及潜伏部位见表22-6。表22-6潜伏性病毒感染病毒潜伏位置所致疾病单纯疱疹病毒1型单纯疱疹病毒2型水痘一带状疱疹病毒EB病毒巨细胞病毒人疱疹病毒6型乙型肝炎病毒人乳头瘤病毒人免疫缺陷病毒背根神经神经原细胞B淋巴细胞淋巴细胞、巨噬细胞（？）淋巴细胞（可能）肝细胞上皮细胞T淋巴细胞、巨噬细胞、脑细胞唇疱疹，眼和脑感染生殖器疱疹水痘，带状疱疹传染性单核细胞增多症，Burkitt淋巴瘤，鼻
11、咽癌单核细胞增多症，眼、肾、脑和先天性感染幼儿急疹急慢性肝炎，肝硬化，肝癌疣，皮肤癌，子宫颈癌爱滋病2，慢性感染（Chronicinfection）是指感染性病毒处于持续的增殖状态，机体长期排毒，病程长，症状长期迁延，往往可检测出不正常的或不完全的免疫应答。乙型肺炎病毒感染后10%的患者血持续存在HBsAg，血清中可检出免疫复合物，而细胞免疫功能低下者，发展成慢性活动性乙型肝炎。又如，四个月内的胎儿感染风疹病毒后，母体抗体不能清除细胞内的风疹病毒，受染细胞分裂速度减慢，胎儿发育不正常，出生后出现多种多样的先天性缺陷或畸形，称为“风疹综合征”，随着年龄的增长，细胞免疫功能增强，才能消除产生病毒
12、的靶细胞。此外，与疣有关的乳头瘤病毒可形成慢性感染，这是由于病毒隐藏在无血管的上皮细胞内，逃避了免疫监视，该病毒基因也可整合到宿主细胞DNA中。3慢发性感染(Slowinfection)慢发性感染不同于慢性感染，其特点是潜伏期很长，通常在数月或数年，而后出现慢性进行性产生，直至病死。引起慢发性感染的病毒、所致疾病及主要病征见表22-7。表22-7慢发性感染病毒及所致病征病毒所致疾病主要病征致病对象逆转录病毒科慢病毒亚科人免疫缺陷病毒（HIV）获得性免疫缺陷综合征(AIDS)T1细胞数量及功能缺损人梅迪/维视乱病毒（Maedi/Visnavirus）进行性肺炎/泛白细胞脑炎羊副粘病毒科麻
13、疹病毒亚急性硬化性全脑炎(SSPE)CNS炎细胞浸润、胶质细胞增生、脱髓炎人乳多空病毒科CNS灶性脱髓鞘人JC病毒进行性多灶性白质脑病(PML)未分类病毒（因子）羊搔痒病（Scrapie）羊可能为朊病毒（Virino）或蛋白侵染因子（Prion）库鲁病（Kuru）大脑皮质海绵状变性，震颤为特征人亚急性早老性痴呆（Creatzfeldjakob）大脑皮质海绵状变性，进行性痴呆为特征。人水貂（Mink）脑病水貂三、病毒与癌症本世纪以来生物学、分子生物学研究证实许多动物和禽类中存在RNA肿瘤病毒，它们或以水平传播方式从一个动物传给另一个动物；或以垂直传播方式传给子代的生殖细胞和体细胞。前者为外源性感
14、染，后者为内源性感染。70年代发现逆转录酶后把RNA肿瘤病毒归为逆转录病毒科（Retroviridae）肿瘤病毒亚科(Oncovirinae)。在DNA病毒中较早了解的是乳多空病毒可引起恶性和良性肿瘤。当多瘤病毒感染体外培养的细胞后，细胞转化为肿细胞，这在病毒致癌机理的研究中起重要作用，此后发现许多DNA病毒也具有这种作用。（一）病毒癌基因(V-onc)大多数逆转录病毒有一特殊的致癌基因，可使细胞发生恶性转化。除逆转录病毒外，RNA病毒无致癌作用。逆转录病毒首先与受体结合，进入胞脱浆脱去衣壳，病毒单链RNA逆转录为双链DNA，并整合到宿主细胞基因组中形成前病毒；而后可处于解止状态，前病毒持续
15、存在；也可由宿主细胞的聚合酶转录出mRNA翻译成病毒结构成分，与病毒RNA组装成子代病毒出芽释放；也可能从病毒致癌基因转录mRNA，翻译癌基因产物（如蛋白激酶），修饰并活化细胞的某些蛋白，导致细胞转化，克隆增殖，形成恶性肿瘤。病毒癌基因产物不参与病毒结构的组成，但在转化的细胞表面出现肿瘤（T）抗原。（二）细胞原癌基因(Protooncogenes或C-onc)在研究病毒癌基因时发现正常的鸟、鱼、哺乳动物细胞中有病毒癌基因的同源序列，分子结构略不同，但均编码相同功能的蛋白质，称为细胞原癌基因。至今已查明60余种C-oncC-srcC-sisC-erb，间接造成细胞恶性转化，这种现象
16、叫做插入诱变作用(Insertionalmutagenesis)。此外，细胞生长抑制基因的缺失和突变，失去正常控制细胞增殖的能力，也是细胞恶性转化的因素。癌症是由多种因素诱发的细胞恶性转化，细胞代谢增殖速率加快，失去接触抑制作用，分化为肿瘤细胞。除上述病毒与细胞本身的因素外，尚与宿主因素有关，加遗传性、饮食习惯、激素水平、免疫抑制、免疫缺陷等；也与外界因素有关，多种诱变剂刺激可造成细胞恶性转化，包括离子射线、化学致癌物质。与人类癌症有关的病毒及其可能的复合致癌因素见表22-1。四、病毒的致病机理（一）感染细胞的损伤和死亡许多病毒感染细胞的结局为细胞死亡。病毒在感染细胞内阻断了细胞自身RNA
17、和蛋白质的合成，而病毒蛋白质和病毒颗粒大量积聚，或形成包涵体(Inclusionbody)，而使感染细胞变形，常见细胞肿胀，细胞膜通透性改变，最后细胞本身溶酶体酶逸出，而导致细胞破坏。包涵体是病毒感染细胞中独特的形态学变化。各种病毒的包涵体形态各异，单个或多个，或大或小，圆形，卵圆形或不规则形，位于核内或胞浆内，嗜酸性或嗜碱性（表22-8、图22-3）。荧光抗体染色和电镜检查证明包涵体是病毒复制合成场所。根据病毒包涵体的形态、染色性及存在部位，对某些病毒有一定的诊断价值。表22-8病毒包涵体的类型存在部位染色特性所见病毒（举例）胞核内包涵体嗜酸性单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒嗜硷性腺病毒
18、胞核及胞浆内包涵体嗜酸性麻疹病毒、巨细胞病毒胞浆内包涵体嗜酸性狂犬病病毒、副流感病毒、腮腺炎病毒、呼吸道合胞病毒、脊髓灰质炎病毒嗜碱性无A、牛痘苗病毒：胞浆内嗜酸性染色的包涵体又称“顾氏小体（Guarnieribody）。B、单纯疱疹病毒：胞核内嗜酸性染色的包涵体（属于Cowdry氏A型包涵体)。C、呼肠孤病毒(Reovirus)：胞浆内嗜酸性染色的包涵体，围绕在细胞核外边（用电子显微镜可看出是很多病毒体呈结晶形排聚的集团）。D、腺病毒：胞核内嗜碱性染色的包涵体（电镜查看的情况同C）。E、狂犬病病毒：胞浆内嗜酸性染色的包涵体又叫“内基氏小体”(Negribody)，在脑神经细胞内。F、麻疹
19、病毒：胞核内和胞浆内嗜酸性染色的包涵体（注意：感染的细胞互相融合成为“融合型细胞”，巨细胞内有多个核，核内和胞浆内都有包涵体）。（二）细胞膜的改变麻疹病毒和副流感病毒能使感染的细胞膜发生改变，而导致感染细胞与邻近未感染细胞发生融合。细胞融合(Cellfusion)的结果是形成多核巨细胞(Polykaryocyte)合胞体(Syncytium)。这是这类病毒感染细胞的病理特征。另外，病毒感染的细胞膜上常出现由病毒基因编码的新抗原，流感病毒感染细胞膜上出现病毒病毒血凝集和神经氨酸酶，就使感染细胞成为靶细胞即免疫攻击的针对细胞。（三）病毒感染中炎症反应和免疫病理损伤病毒感染病灶中最多见的是淋巴
20、细胞和单核吞噬细胞浸润，它是特异性的细胞免疫反应，如麻疹和疱疹的皮疹、流感的粘膜炎症和肺炎。另一类炎型反就是抗原抗体补体复合物引起的多形核粒细胞及单核细胞浸润，如急性黄疸型肝炎。免疫病理损伤无非是第、型变态反应及自身免疫所致。病毒感染偶尔会引起自身免疫，例如变态反应性脑炎，多发性神经炎，变态反应性血小板减少性紫癜等。发病机制可能为：病毒改变宿主细胞的膜抗原，病毒抗原和宿主细胞的交叉反应，淋巴细胞识别功能的改变，抑制性T淋巴细胞过度减弱。图22-3在感染病毒的细胞内出现的包涵体（四）病毒感染引起的暂时性免疫抑制麻疹病毒感染能使病儿结核菌素阳性转为阳性反应，持续12个月，以后逐渐恢复。近1020
21、年来，观察到许多病毒感染都能引起暂时性免疫抑制，如流感、流行性腮腺炎、麻疹、风疹、登革热、委内瑞拉马脑炎、单纯疱疹、巨细胞病毒感染等，急性期和恢复期病人外周血淋巴细胞对特异性抗原和促有丝分裂原（PHA、ConA）的反应都减弱。同时对结核菌素、念珠菌素、流行性腮腺炎病毒抗原的皮肤试验反应转阴或减弱。第二节机体抗病毒免疫机体抗病毒感染免疫应答包括非特异性免疫与特异性免疫。前者指获得性免疫力产生之前，机体对病毒初次感染的天然抵抗力，主要为单核吞噬细胞、自然杀伤细胞及干扰素等的作用。后者指抗体介导的和细胞介导的抗病毒作用。本节中干扰素将单独阐述。一、非特异性因素的抗病毒作用（一）机械和化学屏障皮肤为鳞
22、状上皮组织，是阴止病毒感染的良好屏障；呼吸道粘膜细胞纤毛的反向运动是一种保护机制，当流感、副流感病毒感染破坏了粘膜细胞时，易发生继发感染；胃酸对病毒有灭活作用，有囊膜病毒一般不能通过消化道感染，多数无囊膜肠道病毒是耐酸的；血脑屏障和胎盘屏障可阻止大多数病毒感染脑细胞和胎儿。（二）单核吞噬细胞和自然杀伤细胞单核吞噬细胞，尤其是固定或游走的巨噬细胞吞噬并消化大分子异物，抗体或补体的活性成分起调理吞噬作用；IFN-r活化的巨噬细胞增强杀灭病毒的能力。自然杀伤细胞（NK细胞）在无抗原刺激的情况下，通过非抗体依赖的方式自然杀伤肿瘤细胞及病毒感染的细胞，是机体抗肿瘤、抗病毒的重要防线，在血中占淋巴细胞的1
24、带状疱疹较为严重。妊娠期患乙型肝炎有时病情恶化，可能与内分泌变化有关；使用激素治疗虽可控制高烧及过强的炎症反应，但往往加重单纯疱疹和水痘带毒等感染的病情。（五）遗传因素与种属免疫动物实验证明遗传因素影响病毒感染的抵抗力或敏感性。近交系小鼠接种少量单纯疱疹病毒便可致命，而其他小鼠可耐受较大剂量病毒的攻击不出现症状，涉及的基因与MHC有关。在人体中难以做出评价，但随着免疫应答基因的深入研究有助于阐明这一问题。许多病毒有限定的宿主范围，种属免疫可能取决于宿主细胞是否具有相应的受体，如脊液灰质炎病毒的受体仅存在于人和灵长类动物中，因而其他动物具有天然的种属免疫力；人类免疫缺陷病毒、肝炎病毒也是如此。相
25、反，狂犬病毒可感染多种温血动物。二、抗体介导的抗病毒作用（一）中和抗体理与非中和抗体具有吸附穿入作用的病毒表面抗原所诱生的抗体，称之为中和抗体。活病毒与中和抗体结合，导致病毒丧失感染力，称为中和反应。结合这种抗体的病毒不能再吸附和穿入易感宿主的细胞。如抗流感病毒血凝素抗原的抗体，为中和抗体，具有免疫保护作用。血流中特异性lgM出现于病毒感染的早期，lgG出现较晚，它们都能抑制病毒的局部扩散和清除病毒血症，并能抑制原发病灶中病毒播散至其他易感组织和器官（靶器官）。粘膜表面分泌型lgA的出现比血流中lgM稍晚，它是呼吸道和肠道抵抗病毒的重要因素。而补体能明显地加强中和抗体的作用。不具有吸附穿入作用
26、的病毒表面抗原及病毒颗粒内部抗原所诱生的抗体，称之为非中和抗体。如抗流感病毒神经氨酸酶的抗体，不能阻止病毒吸附穿放敏感细胞，但可与病毒表面神经氨酸酶结合，易被吞噬清除；抗流感病毒核蛋白的抗体，没有免疫保护作用。（二）抗体介导的抗病毒作用方式1中和抗体和病毒表面抗原结合，导致病毒表面蛋白质构型的改变，阻止其吸附于敏感细胞。中和作用是机体灭活游离病毒的主要方式。2病毒表面抗原（如流感病毒的血凝素和神经氨酸酶）与相应的抗体（中和抗体或非中和抗体）结合时，易被吞噬清除。3病毒表面抗原和相应的抗体结合后，激活补体，导致有囊膜的病毒裂解。4感染细胞表面表达的病毒抗原与相应抗体结合后，或通过ADCC作用或通
27、过激活补体，使靶细胞溶解。三、细胞介导的抗病毒作用（一）细胞毒T淋巴细胞（CTL）的抗毒作用虽然NK细胞和活化的巨噬细胞有杀伤靶细胞的作用，但破坏病毒感染的靶细胞主要靠CTL，CTL由CD+8的和CD+4的杀伤细胞组成.CD+8的淋巴细胞约占成熟T淋巴细胞的30%,包括大多数CTL和抑制性T细胞(Ts).当病毒抗原与宿主细胞MHC-1类抗原一起提呈给CD+8的CTL时才能增殖为活化的杀伤细胞,它们杀伤靶细胞受MHC-1类抗原的限制。CTL杀伤靶细胞的机制可能是释放胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶和细胞毒性淋巴因子（如穿孔素-Perfarin）等，导致靶细胞溶解。CD+4的淋巴细胞约占成熟T淋巴细胞的7
28、0%，主要为辅助性T细胞（Th），尚有少数CTL。它们的活化与杀伤功能受细胞表面相应的MHC-类抗原的限制。Th和Ts是重要的免疫调节细胞，在血中正常比率为2：1。病毒抗原大多为胸腺依赖性抗原，Th和Ts分别从正向和反向调节机体抗病毒免疫应答的强弱程度，影响抗体介导的和细胞介导的免疫保护或免疫损伤作用。（二）细胞因子的抗病毒作用细胞毒效应细胞（CTL、NK及活化的巨噬细胞）与靶细胞结合后，通过释放出的细胞毒性物质杀伤病毒感染的靶细胞，前已述及。近年来在小鼠体内实验中证实，活化的T细胞释放的LL-2促使T细胞、NK细胞、单核巨噬细胞在病毒感染的部位大量聚集，释放IFN-、IFN-并形成足够的浓度
29、，从而在基因转录、翻译两个水平上抑制病毒大分子的合成，并诱导邻近正常细胞建立抗病毒状态。因此，它们在机体抗病毒免疫中是极为重要的效应分子。四、干扰素的抗病毒作用当二种病毒感染同一细胞时，一种病毒可以增殖，而另一种病毒则被抑制，这种现象称为干扰现象（Interference），这种能干扰病毒增殖的物质称为干扰素(Interferon,IFN)。IFN是在诱生剂和某些细胞因子的作用下，由细胞基因编码产生的一组蛋白质，具有高度活性和多种功能。IFN无病毒特异性，一种病毒诱生的IFN对其病毒也有效，但有种属特异性，小鼠产生的的IFN在人体内无效。现知人的干扰素有3种：IFN-即白细胞干扰素，IFN-即成纤维细胞干扰素，IFN-即免疫干素（T淋巴细胞产生的一种细胞因子）；前二种属