关于进一步加强药品生产工艺监管的公告
根据药品监督检查信息，部分药品生产企业存在不按照食品药品监管部门核准的生产工艺生产药品的问题。为进一步规范药品生产秩序，解决药品生产企业不按照核准生产工艺生产药品、变更生产工艺不按规定研究和申报的问题，现就有关事项公告如下：
一、药品生产企业(含境外制药厂商，下同)作为药品质量第一责任人，必须严格按照食品药品监管部门核准的生产工艺组织生产。自本公告发布之日起，药品生产企业应对每个批准上市药品的生产工艺(中药为制法，下同)开展自查，排除质量安全隐患。
三、药品生产企业应根据自查结果，分别采取以下处理措施。
六、依据《已上市中药变更研究技术指导原则(一)》、《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》、《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》，不影响安全性、有效性和质量可控性的变更，主要包括中药、化学药品I类和Ⅱ类变更，生物制品Ⅲ类变更。影响安全性、有效性和质量可控性的变更，主要包括中药、化学药品Ⅲ类变更，生物制品I类和Ⅱ类变更等。具体见附件2。
特此公告。
附件1：药品生产工艺备案申报资料要求
附件2：药品生产工艺变更情况表
食品药品监管总局
2016年6月
附件1
药品生产工艺备案申报资料要求
一、申报资料内容
(一)申请表
国产药品、进口药品及港澳台医药产品分别提供相应的注册-(补充)申请表。
(二)药品批准证明文件及其附件的复印件
进口药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品工艺变更的证明文件及其中文译本。
(三)证明性文件
包括《药品生产许可证》及其变更记录页复印件、营业执照复印件、《药品GMP证书》复印件。
(四)药学研究资料
药品处方应包括活性成分或中药药味、辅料的种类和数量，写明按1000制剂单位的理论处方量、上市生产批量，以及实际过量(减量)投料的情况和理由。辅料包括着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、包衣剂(应明确规格型号)、空心胶囊、pH调节剂、制剂过程中去除的溶剂(如乙醇等，纯化水除外)等。除了pH调节剂和中药处方中必须通过调节用量达到片重规格的特定辅料以外，均应注明辅料的具体处方量或经验证的处方量范围。
生产工艺应包括工艺流程图和工艺过程描述。原注册申报的工艺过于简单或关键信息不够明确的，应当在备案申报资料中将关键信息补充完整。
工艺流程图应明确物料及投料批量、各工艺步骤的具体操作过程、关键工艺参数及生产过程监测、中间体质控、主要设备名称及型号、洁净背景等主要信息。
工艺过程描述应包括从物料准备到完成成品包装的完整生产过程，详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品;应明确每个单元操作，按单元操作过程描述工艺，明确投料量或投料比、操作流程、各主要工序的关键工艺参数及范围、主要设备和材料类型、中间过程的取样和主要质量控制要求(包括中间体检验的检测项目及限度)，并注明经验证的生产规模和收率范围。生产工艺中如用到特殊仪器设备、操作方法、检验检查方法及其他过程控制要求的，应明确阐述、说明。
二、申报资料的提交
申请人应当提供上述申报资料1套，并按资料项目编号顺序整理。每项申报资料应设置封面和编号后单独装订，封面加盖申报单位公章。
药品处方、生产工艺应建立word格式电子文件，并压缩成一个zip文件，命名为“批准文号后9位代码附件”。该电子文件应一并提交，并导入申请表附件。
附件2
药品生产工艺变更情况表
一、不影响安全性、有效性和质量可控性的工艺变更
(一)中药I类和Ⅱ类变更
(二)化学药品I类和Ⅱ类变更
1.变更原料药的生产工艺
I类变更
(2)提高试剂、起始原料、中间体的质量标准;
II类变更
(3)变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准;
2.变更制剂的生产工艺
(1)增加生产过程质量控制方法或严格控制限度;
(2)片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更;
(3)普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更;
(4)变更生产设备;包括无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备;非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备替代另一种设备;改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切机变更为低速剪切机，或相反变更。如涉及无菌产品时，变更生产设备不应降低产品的无菌保证水平。
(6)缓释或控释片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状、尺寸变更，包括片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状变化，如圆形片变为异形片(菱形等)等,但制剂处方没有改变。对于缓释制剂/控释制剂，制剂形状与药物释放行为有一定关系,因此,外形变化在某些时候对药物释放行为可能是有影响的，需注意对变更前后药物释放行为进行较为充分的比较研究。
(三)生物制品Ⅲ类变更
1.菌毒种库及细胞库
工作种子库
2.生产工艺
缓冲液
3.配制
稀释剂(新稀释剂除外)
(四)其他经研究验证和评估确认不影响药品安全性、有效性和质量可控性的工艺变更。
二、影响药品安全性、有效性和质量可控性的工艺变更
(一)中药Ⅲ类变更
此类变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，如工艺路线改变，包括药材合并提取与分开提取的改变、提取溶媒种类的改变;工艺方法改变，包括纯化方法由醇沉改为澄清剂处理，减压干燥改为微波干燥等特殊干燥方法，对药物吸收利用有明显影响的成型工艺方法改变等;工艺参数改变，包括醇沉工艺中醇沉含醇量的改变，提取次数的改变等。
(二)化学药品Ⅲ类变更
(1)主要包括变更反应条件，变更某一步或几步反应，甚至整个合成路线等，将原合成路线中的某中间体作为起始原料的工艺变更等。
(1)制剂生产过程或生产工艺发生重大变化的，如口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒，或相反变更;如生产过程干燥方法从烘箱干燥变为流化床干燥或相反变更等。
(2)制剂生产工艺变更可能影响制剂控释或缓释特性的，可能影响制剂(如吸入剂、喷雾剂)体内吸收的，或影响制剂其他特性(如药物粒度)的。
(三)生物制品I类和Ⅱ类变更
1.主要原辅材料
(1)原材料或起始原材料
(2)培养基或其主要成份
(4)牛血清及胰酶等
2.菌毒种库及细胞库
I类变更：原始种子库
II类变更：主代种子库
3.生产工艺
(1)病毒灭活方法变更
(2)减少或增加工艺步骤
(4)分离、纯化方法变更
(5)参数变更
(6)生产规模改变
4.配制
(1)防腐剂
(2)佐剂(新佐剂除外)
(3)赋型剂
(4)稳定剂
5.生产设备
(1)主要生产设备(如消毒、冻干、分装、发酵罐血液制品生产用离心机、压滤机)
(2)一般生产设备
(四)其他经研究验证和评估认为影响或可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的工艺变更。