吴小峰简逸生物2024年07月22日12:06上海
升华是冻干工艺的核心步骤，由冻干箱内物料与冷阱之间形成的饱和蒸汽压差推动，这一压差促使水分从物料升华并被冷阱捕获，实现干燥。冻干过程中的温度控制、真空度调节和热量传递机制至关重要，它们直接影响升华效率和产品质量。而产品冻干特性、分装厚度、预冻方法、温度和真空度控制，都与升华动力与干燥层阻力有关，确保设备性能与产品需求相匹配，是冻干工艺成功的关键。
升华的动力
在封闭系统中，不论是液体还是易挥发的固体，都可以在其上方形成饱和蒸汽压，这一压力由物质的温度决定。例如，冰在不同的低温条件下具有特定的饱和蒸汽压。在这样的系统中，饱和蒸汽压由系统内的最低温度点所限定。
在冻干技术中，冻干板层和冷阱是推动空气流动的两大关键组件。干燥过程中，冻干箱内装载的冷冻物料的温度直接影响箱内的饱和蒸汽压。与此同时，冷阱内部冷却面的温度决定了冷阱的饱和蒸汽压。
举例，如果冻干箱中的物料温度维持在-40℃，那么容器内的饱和蒸汽压大约为12.9帕斯卡(Pa)。而冷阱温度降低至更低的-60℃时，其饱和蒸汽压约为1.07帕斯卡。在这种情况下，冻干箱内较高的蒸汽压驱使水蒸气向冷阱迁移，在冷阱的冷却表面上凝结成霜，这一过程即是升华，而冷阱表面的霜形成则是凝华。为了有效驱动升华过程，实现干燥目的，冷阱的温度必须低于冻干箱内的物料温度，以确保两者之间存在足够的蒸汽压差。
在冻干工艺中，仅仅掌握试剂的物理化学特性是不够的，没有对升华动力的深入理解，就无法制定有效的升华工艺。一旦我们认识到升华动力的重要性，就能明确它构成了冻干工艺的核心。在选择冻干设备时，首要考量是确保升华动力能满足试剂的特定需求。
在研发冻干试剂的过程中，提升试剂的塌陷温度（即试剂在冻干过程中开始失去结构的温度）具有重大意义。这样做不仅有助于降低设备成本，还能提高冻干效率，同时减少生产风险。例如，如果试剂产品的升华温度稳定在-50°C以下，为了维持足够的蒸汽压差，冷阱的温度需要降至-70°C以下。观察图表可以发现，当冷阱温度从-60°C进一步降低时，所产生的饱和蒸汽压压差动力指数会下降，这会导致能耗增加，升华效率降低，最终使得产品的成本上升，效率下降，生产风险也随之增加。
冷阱温度与产品温度的关系
观察冰在0°C至-80°C范围内温度-压力曲线的变化，我们可以发现，从-20°C降至-40°C，饱和蒸汽压的压差显著增大；然而，从-40°C继续降至-80°C，压差的增加幅度则相对较小。这意味着，将冷阱温度降至极低水平以寻求额外的蒸汽压差收益，实际上效益有限。因此，通常冷阱温度保持在比产品温度低约20°C的水平，即可满足冻干过程的需求。
在升华过程中，产品吸收能量转化为水蒸气；而在凝华过程中，水蒸气释放热量，凝结为冰霜。这一系列过程导致冷阱温度因吸收热量而上升，这是冻干过程中的正常现象。然而，冷阱温度不应过度升高，否则会触发一系列不利影响：冻干箱与冷阱之间的蒸汽压差减小，影响升华速率；系统内压强的上升导致升华效率降低，产品温度随之升高。最严重的后果是，产品温度可能超过其塌陷条件，导致产品融化、起泡，最终使冻干过程失败。
升华过程中的热量传递
升华阶段是冻干过程中的关键环节，它本质上是一个吸热过程。每克水升华成为水蒸气时，大约需要吸收670卡热量（具体数值随升华产品温度而异）。在升华过程中，热量主要被升华面吸收，这一表面的温度最低，起初位于产品表面，随着干燥的进展，升华面逐渐下移到干燥层和冻结层的交界处。如果没有及时补充升华所消耗的热量，产品温度会下降，导致冻干箱内饱和蒸汽压降低，冻干箱与冷阱之间的蒸汽压差减小，从而减缓升华速率，直至产品温度接近冷阱温度，升华过程趋于停止。因此，升华过程中必须持续对产品加热，确保热量能够有效地传输到升华面。鉴于升华过程在真空环境下进行，热量的传递方式与常压状态有所不同。
辐射传热在真空环境中几乎不受影响，其强度与温度的平方成正比，与距离成反比。尽管冻干箱内板层与产品之间的距离较近，但板层加热温度通常不会超过60°C，且板层表面光洁，更倾向于反射而非发射热量，因此辐射传热效果有限。
玻璃容器和冻结的冰都是热的不良导体，尤其是小瓶的凹底设计，导致与板层接触面积减少。因此，在使用小瓶进行冻干时，直接将其放置在板层上，而非置于盘子上，可以提高热传导效率，使用抽底盘或冻干卡托能进一步优化热传递。
对流传热在真空环境中的效率受冻干箱内压力影响，当压力低于10Pa时，对流传热几乎可以忽略，而压力高于10Pa时，对流传热显著增强。因此，产品升华时，真空度并非越低越好，而应调整至既能维持对流又能保障升华过程顺利进行的适宜水平。现代冻干机通常配备有真空度调节装置，可以根据实际需要精准调控冻干箱内的真空度。
升华过程中的真空度控制
冻干箱的真空度，即冻干箱内部的压力，对产品的升华速率有着直接的影响。在产品温度恒定的情况下，冻干箱的压力过高或过低都会导致升华速率下降。压力过高时，尽管对流的存在有助于热量传递，但气体密度的增加使得气体分子间碰撞频率增加，从而抑制了升华速率。相反，当冻干箱压力过低时，虽然低气体密度理论上有利于升华，但由于缺乏对流，产品难以获得足够的热量，导致产品温度下降，同样会减缓升华速率。
升华过程涉及复杂的热量和质量传递，包括从板层向产品传递热量以及产品中的水分向冷阱转移。板层温度和冻干箱的真空度是这两个传递过程中的关键控制参数，因此，必须对板层温度和冻干箱的真空度进行精确控制，以优化升华效率和产品质量。
真空控制主要有两种方式：掺气控制和主阀开度调节，其中掺气控制更为常用。在大型冻干机中，由于稀薄气体分子的扩散特性，采用脉冲波动控制真空度存在风险，故通常采取恒压控制策略。相比之下，小型冻干机可以利用较大的脉冲波动来提高升华效率，但脉冲范围的设定需根据产品的特性进行调整，以适应不同的干燥层阻力。
在实施掺气控制时，需注意掺入气体的含水量。使用干燥且纯净的惰性气体，如氮气，可以允许设定较高的真空值，因为此类气体不会引入额外的水分，从而避免对冻干过程产生负面影响。
掺气控制能直接促进对流热传递，室温气体进入冻干箱体后，不仅可以直接加热制品，还能与箱内水蒸气进行热交换。水蒸气受到制品干燥层和冷阱冷面的吸引，随真空泵排出时的流动，有助于提高水蒸气的流动性，从而加速升华过程。
开度调节通过在主阀设置可调的控制阀片，利用从制品升华出的水蒸气运动作为对流热传递的媒介，这种方法虽然减少了对外部气体的依赖，但增加了设备设计和系统控制的复杂性。
升华过程中的温度控制
板层加热温度的设定应遵循以下指导原则：
产品温度应保持在低于共晶区间波动点温度约5℃。
冻干箱内的压力应维持在产品温度所对应饱和蒸汽压的10%至30%之间。
冷阱温度应低于产品温度至少20℃。
而饱和蒸汽压与温度存在直接关联，通过调整冻干箱内的压力亦可间接控制产品温度，这一策略为温度管理提供了额外的灵活性。
升华过程中的阻力
传质阻力主要体现在三个方面：
冻干箱至冷阱的路径，虽然主阀尺寸较大，但这一路径上的阻力相对较小。
产品容器（如小瓶）至冻干箱的路径，主要由瓶塞的渗透性决定，但这部分阻力通常不是主要问题。
最关键的阻力来自干燥层，即随着升华进行而形成的产品表层干燥区域。起初，升华直接在产品表面进行，阻力微乎其微。但随着升华的深入，干燥层与冻结层之间形成新的升华界面。冻结层的水蒸气必须穿透干燥层才能逃逸，而干燥层构成了主要的传质阻力，占据了总阻力的大约90%。干燥层的厚度增加，阻力也随之加大，并在干燥层内部形成压力梯度，靠近冻结层的干燥层压力高于表面压力。即便冻干箱显示理想的真空状态，干燥层底部的真空条件可能远不如表面，有时甚至导致产品局部熔化，这是造成产品塌陷的重要原因之一。
干燥层阻力受多种因素影响，包括：
干燥层厚度：厚度越大，阻力越大。
产品浓度：浓度越高，干燥后固体量越多，阻力越大。
预冻结构：晶体态结构相比玻璃态结构提供更小的阻力，而大晶体比小晶体的阻力也更小。
为了减轻升华过程中的阻力，应采取以下措施：
优化热传递路径，确保热量能充分且均匀地输送到升华面。
调整产品浓度，选择适宜的容器和装载量，以增加升华面积，减少产品厚度。
设计合理的预冻工艺，促进形成有利于升华的微观结构。
选用高效设计的冻干机，提高升华的动力。
产品的类型和共晶区间特性。
容器内分装物料的厚度。
预冻工艺的优化程度。
升华过程中板层的温度。
冻干箱的真空度的控制。
冻干失败：产品塌陷现象
在冻干过程中，某些产品在温度升至特定阈值时，溶质的结晶结构会失去稳定性，变得黏稠并发生结构崩塌，这一现象称为“崩解”。崩解导致的结构塌陷会封闭剩余冰晶继续升华的通道，阻碍升华进程，而外界热量的持续供给不再被有效吸收，结果是产品温度异常升高。当产品温度超过其共晶点温度时，原本冻结的成分开始熔化，冻干过程因此失败。
产品塌陷由两大关键因素引发：
升华动力：即冻干设备提供的蒸汽压差动力，这是设备性能的体现，直接影响产线的建设成本和运行效率。
虽然大多数溶液理论上都能通过冻干技术处理，但实际冻干工艺的成本差异显著，这主要取决于产品特性、冻干工艺设计和设备性能。
升华是冻干工艺的基石，通过冻干箱物料与冷阱间形成的蒸汽压差，水分得以升华并被收集，完成干燥过程。其核心在于精细调控温度、真空度和热量传递，以提升效率和确保产品质量。成功冻干要求产品特性、装载方式、预冻技术和设备能力的完美匹配，旨在克服传热与传质的阻力，实现高效干燥。升华动力基于饱和蒸汽压的原理，掌握并应用这一知识对冻干工艺至关重要。