谷禾健康–第48页–谷禾健康

随着多年来科技的发展与生活脚步的加快，各种慢性疾病开始困扰着我们，且有年轻化的趋势。我们都希望一直能保持健康，那么具体该怎么做？

本文将从食物消化的过程开始，详细讲述如何改善健康。

首先，食物通过消化系统的速度相对较快。在6到8个小时内，食物通过了胃，小肠和大肠。胃排空（2至5小时），小肠转运（2至6小时），结肠转运（10至59小时）和整个肠道转运（10至73小时）。

消化率还取决于你吃的食物类型。

·消化最快的是加工过的含糖垃圾食品，例如糖果。身体会在几个小时内排出，很快你就又感觉到饿了。

消化是人体分解食物并吸收人体所需的营养的过程。剩下的就是废物，身体会清除掉。

消化系统由五个主要部分组成：口、食管、胃、小肠、大肠。

口腔

咀嚼时，口腔中的腺体会分泌唾液。这种消化液含有分解食物淀粉的酶，咀嚼是为了将食物弄成一种糊状的团状物，或者更容易吞咽的丸状物。

食道

吞咽时，食物会向下移动到食道。食道是连接嘴和胃的管道。食管下括约肌下端的肌肉门打开，食物就会进入胃中。

胃

胃中的酸会进一步破坏食物，然后产生混合着胃液和部分消化的食物，称为食糜。这种混合物继续下去，进入小肠。

小肠

在小肠中，胰脏和肝脏会贡献自己的消化液。胰液分解碳水化合物，脂肪和蛋白质。胆囊中的胆汁可溶解脂肪。维生素，其他营养物质和水穿过小肠壁进入血液。剩余的未消化部分接着往下，进入大肠。

大肠

大肠从食物中吸收所有剩余的水分和剩余的营养。其余部分变成固体废物，称为粪便。直肠会储存大便，直到要排便为止。

正常的大便每周3次至每天3次。尽管每个人的肠道都是不同的，但是健康的肠道通常会有一定的规律。食物通常需要24到72个小时才能通过消化道。直到六到八个小时后，食物才到达大肠（结肠），然后开始要上厕所。

如果一直没有感觉，可能是便秘。便秘有很多原因，从脱水或低纤维到甲状腺等各种问题，但最好的选择是首先检查饮食和肠道状况。确保你已经喝了足够的水，并在饮食中加入了各种水果和蔬菜，保持肠道状况良好。

我们的肠道负责让我们的身体维持正常工作状态。当我们吃的食物被分解时，肠道会吸收支持我们身体功能的营养物质-从产生能量到荷尔蒙平衡，从皮肤健康到心理健康，甚至消除毒素和废物。

此外，关于免疫系统的70％在肠道中，因此确保我们的消化系统处于最佳状态对于解决我们的许多身体疾病至关重要。

为了使食物在消化系统中顺畅流动并防止腹泻和便秘等问题，可以进行以下选择：

01多吃蔬菜，水果和全谷物

02限制红肉和加工食品

研究已经表明红肉产生与心脏病有关的化学物质。加工食品可能会导致胃肠道内壁发炎，而胃肠道内壁正是吸收食物的主要位置。你的肠胃可能无法识别你吃进去的可消化食物，更有可能将高果糖玉米糖浆或人造成分等食物识别为“攻击者”，从而引起炎症反应。我们的身体实际上在抵抗这些食物，就好像是感染一样。

因此尽可能食用更多的绿色食品，例如绿色水果，蔬菜和未加工的肉类，可以降低对身体造成的压力。

03坚持运动

身体运动也会带动消化道运动。饭后散散步可以防止气体和腹胀。运动还可以控制体重，从而降低罹患某些癌症和消化系统其他疾病的风险。

04保证充足的睡眠

睡眠不足与肥胖有关，肥胖可能导致消化系统出现问题。

05适当解压

过度的压力会加剧消化系统疾病，例如烧心和肠易激综合症。诸如冥想和瑜伽等缓解压力的技术可以帮助您放松心情。

06尽量避免引起过敏

我国在2011年4月发布了新的《预包装食品标签通则》，其中增加了食品中可能含有致敏物质时的推荐标示要求。在推荐标示内容部分，特别对致敏物质做了标示的详细规定。对食品及其制品中选用了某些可能导致人体产生过敏反应的配料，宜在配料表中使用易辨识的名称，或在配料表邻近位置加以提示。

例如上世纪80年代,欧美有不少人发现他们对自己的主食面包过敏。就在于肠胃对面筋蛋白质中的醇溶谷蛋白的过敏反应。于是欧美兴起了轻/无麸质食品。

注：麸质（Gluten）是存在于多种谷物中的一种谷蛋白，亦称面筋蛋白，对中国人来说，就是俗称的“面筋”，它是大麦、小麦、燕麦、黑麦等谷物中的精华物质，具有弹性，能给面食带来“劲道”的口感。

人类的肠道内有超过100万亿种细菌，被称为“肠道菌群”。拥有健康的肠道菌群对于你整体健康至关重要。破坏肠道菌群与许多健康问题有关。

有意思的是，许多饮食，生活方式和其他环境因素都可能对肠道菌群产生负面影响。饮食和生活方式因素，包括不良的睡眠质量，饮酒和缺乏运动，都可能会损害肠道细菌。

1饮食不均衡

由水果，蔬菜和全谷物等各种各样的整体食物组成的饮食会导致肠道菌群更加多样化。实际上，仅改变几天的饮食习惯就可以改变肠道菌群。这是因为您吃的食物提供了有助于细菌生长的营养。富含全食物的饮食可以为肠道提供多种营养，帮助促进各种细菌的生长，从而导致肠道菌群更加多样化。

通常丰富多样的肠道菌群被认为是健康的。肠道菌群缺乏多样性，不利于从感染或抗生素等有害影响中的恢复。

不幸的是，在过去的几十年中，许多多样性饮食已经丧失。据报道，全球75％的粮食供应仅来自12种植物和5种动物。有意思的是，研究表明，生活在非洲和南美农村地区的人的肠道菌群要比生活在美国和欧洲的人更为丰富。他们的饮食通常不受西方饮食的影响，富含纤维和多种植物蛋白。

2饮食缺乏益生元

益生元可以在通过上消化道时不被消化，却能被肠道菌群发酵，可促进肠道中有益菌的生长和活动。许多食物，包括水果，蔬菜和全谷物，都含有益生元。饮食中缺乏它们可能对您的整体消化健康有害。

益生元含量高的食物包括：

小扁豆，鹰嘴豆和豆类；燕麦；香蕉；菊芋；芦笋；大蒜；韭菜；洋葱；坚果类

一项针对30位肥胖女性的研究发现，每天服用益生菌补充剂三个月可以促进有益菌例如双歧杆菌生长。

此外，富含益生元纤维的食物可能会降低胰岛素和胆固醇水平。

3饮酒过多

一般来说，饮酒会对肠道细菌产生有害影响。但是，适量食用时，红酒中的多酚含量可能对肠道细菌具有保护作用。酒精会上瘾，大量饮酒会对身体和精神产生有害影响。在肠道健康方面，长期饮酒会引起严重的问题，包括营养不良。

一项研究检查了41名酗酒者的肠道菌群，并将其与10名几乎不喝酒的健康个体进行了比较。酗酒者肠道菌群失调占27％，但在任何健康个体中都没有。

另一项研究比较了三种不同类型的酒精对肠道健康的影响。在20天内，每天喝272毫升的红酒，272毫升的脱醇红酒（一种酒精含量极低的葡萄酒）或100毫升杜松子酒（一种烈酒）。

其中杜松子酒减少了肠道中有益菌的数量，而红酒实际上增加了已知可促进肠道健康的细菌数量，减少了梭菌等有害菌的数量。

适量饮用红酒对肠道细菌的有益作用似乎是由于其多酚含量的缘故。多酚可以逃避消化，并被肠道细菌分解的植物化合物。它们还可以帮助降低血压并改善胆固醇水平。

4抗生素的使用

抗生素是用于治疗细菌引起的感染和疾病的重要药物，例如尿路感染等。它们通过杀死细菌或防止细菌繁殖而起作用，并在过去80年中挽救了数百万人的生命。

但是，抗生素的缺点之一是它们同时影响好细菌和坏细菌。实际上，即使是单一抗生素治疗也可能导致肠道菌群组成和多样性的变化。

短期改变

抗生素通常会导致有益细菌（例如双歧杆菌和乳杆菌）的短期减少，并会暂时增加有害细菌（如梭菌）。

长期改变

但是，抗生素也会导致肠道菌群的长期改变。服完一定剂量的抗生素后，大多数细菌会在1-4周后返回，但它们的数量通常不会恢复到以前的水平。

一项研究发现，单剂量抗生素减少了拟杆菌的丰度，并增加了耐药菌株的数量。这些影响可能会持续两年。

ThiemannS,etal,2016

5缺乏规律的体育锻炼

体育活动被简单地定义为身体燃烧能量的任何运动。散步，园艺，游泳和骑自行车都是体育锻炼的例子。我们都知道锻炼身体可以带来许多健康益处，包括减肥，解压和降低患慢性病的风险等。

一项研究发现，与体重，年龄和性别相匹配的对照组相比，职业橄榄球运动员的肠道菌群更加多样化，细菌种类增加了一倍。此外，运动员的Akkermansia含量较高，该细菌被证明在代谢健康和预防肥胖中起重要作用。

女性群体中也有类似的报道。一项研究比较了19名经常体育锻炼女性的肠道菌群和21名不常体育锻炼女性的肠道菌群。经常体育锻炼的女性有很多促进健康的细菌，包括双歧杆菌和阿克曼菌属等，这表明经常体育锻炼，即便是在低强度到中等强度，定期进行体育锻炼也是有益的。

6抽烟

吸烟会对体内几乎所有器官产生有害影响。戒烟可以增加肠道菌群的多样性，从而改善肠道健康，这种情况会在九周后发生。

烟草烟雾由数千种化学物质组成，其中70种会导致癌症。吸烟会对人体几乎所有器官造成伤害，并增加患心脏病，中风和肺癌的风险。

吸烟也是引起炎症性肠病的最重要的环境风险因素之一，这种疾病的特征是持续的消化道炎症。此外，吸烟者罹患克罗恩氏病（一种常见的炎症性肠病）的可能性比不吸烟者高两倍。在一项研究中，戒烟增加了肠道菌群多样性，这是健康肠道的标志。

7睡眠不足

保证良好的睡眠对整体健康非常重要。研究表明，睡眠不足与许多疾病有关，包括肥胖和心脏病。睡眠是如此重要，你的身体拥有自己的昼夜节律。这是一个24小时的内部时钟，会影响您的大脑，身体和激素。它可以使您保持警觉和清醒，但也可以告诉您何时应该入睡。

肠道也遵循日常的昼夜节律。由于缺乏睡眠，或者倒班，或者在深夜进食都会干扰生物钟，可能会对肠道菌群产生有害影响。

8压力过大

压力过大会增加有害细菌（如梭菌）和减少有益细菌（如乳酸菌），过度应激会降低肠道菌群多样性，改变肠道菌群分布。

我们说健康不仅仅是饮食，体育锻炼和充足的睡眠，还需要适当解压。高压力水平也会对身体产生有害影响。

在肠道中，应激会增加敏感性，减少血液流量并改变肠道细菌。对小鼠的研究表明，不同类型的压力（例如隔离，拥挤和热应激）可以减少肠道菌群多样性并改变肠道状况。小鼠在压力暴露下也会影响菌群构成，导致梭状芽胞杆菌等潜在有害菌增加，而乳酸杆菌（Lactobacillus）等细菌的有益菌减少。

一项针对人体的研究探讨了压力对23名大学生的肠道细菌组成的影响。在学期开始时和学期末进行肠道菌群检测。期末考试带来的高压力导致包括乳酸杆菌在内的有益菌的减少。有关压力与肠道菌群之间关系的研究还很新，目前对人类的研究还很有限。

健康的肠道菌群富含有益菌，对于整体健康至关重要。有很多方法可以改善肠道健康。饮食健康，多样化的饮食，良好的睡眠和减轻压力的程度，都是改善肠道菌群的好方法。

以下是有关如何改善肠道菌群的一些技巧：

肠道菌群检测

每个人都有自己独特的肠道菌群，处于自己独特的平衡中。不同的食物将以不同的方式影响我们所有人。也许令你感到不适的食物会使别人充满活力和健康，对你有效的药物对别人无效。

通过肠道菌群检测，可以更科学准确了解自己的肠道健康状况并制定相应的营养计划以满足自身需求。人们会越来越倾向于采用个性化的方式以维持健康。

多吃富含益生元的食物

多吃富含益生元纤维的食物，例如豆类，洋葱，芦笋，燕麦，香蕉等。

食用更多的益生菌

减轻压力

定期运动，冥想和深呼吸运动可能有助于减轻压力水平。如果您经常感到压力很大，苦不堪言，对任何事物都提不起兴趣，则需考虑去看心理医生。

吃富含多酚的食物

优质食物包括蓝莓，红酒，黑巧克力和绿茶。多酚的消化效率不高，通常会进入结肠，在结肠中被细菌消化。

保证均衡饮食

而大多数营养素都藏在我们日常的食物中，我们可以尽可能选择多种类的食物来加以均衡。这些营养素一旦缺乏，就会对健康带来不利影响。

随着现代医学的发展，对疾病的预防开始逐渐成为医学上的重要环节，从预防做起能更多地免受疾病之苦。最后，希望大家从饮食的点滴开始，调整生活方式，找到属于自己的最佳健康状态。

【主要参考文献】

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人体肠道微生物群是一个复杂的生态系统，可以调节宿主与环境的相互作用。同样的功能性食品或药物在不同人身上可能存在生物利用度差异许多药物会对人产生不同的影响，举个例子，大约40%的抑郁症患者对抗抑郁药物反应不佳，其中一个重要的原因是个人肠道微生物差异造成的。

此外，用于治疗帕金森病的左旋多巴是微生物影响药物疗效的一个典型的例子：研究表明，代谢左旋多巴药物的酶(TyrDC)是由粪肠球菌驱动的。在粪肠球菌中突变tyrDC可以阻止细菌从左旋多巴到多巴胺的代谢，从而提高药物疗效。

本文综合整理研究文献综合阐述肠道微生物如何影响药物药效和功能性食品的生物利用度。

首先，我们来了解下，什么是生物利用度？

生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。也就是说吃的功能性食品的成分或者药物成分被生物体特定部位吸收和利用的程度和速度。

口服药物的生物利用度取决于到达全身循环前肠道和肝脏酶的首次代谢程度。然而，口服药物在到达宿主组织之前可能会遇到一个重要部位——肠道微生物群。

最近，肠道微生物群在研究方面取得了巨大进展，肠道微生物群对功能性食品或药物中成分利用的影响可能解释了这种差异。

◆◆◆◆

在人类历史上，大量肠道细菌已经在人类肠道内定植。这些微生物由于其丰富的数量和重要的作用被称为人体第二基因组。

肠道微生物群可以帮助宿主通过仅由细菌分泌的酶和粪便能量的排泄来消化摄入的食物或药物。研究表明，主要的代谢反应是由肠道微生物酶进行的，包括β-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖醛酸酶、氮还原酶、硫酸盐酶、硝基还原酶和硝酸盐还原酶。重要的生物转化，包括还原代谢、水解反应、去甲基化、脱氨、脱羟基化、去酰化、脱羧和氧化，被认为是由特定的肠道微生物进行的。

肠道微生物对食物的消化和有益的生物活性物质的合成有重要影响，如短链脂肪酸(SCFAs)和维生素，以及有害分子，如脂多糖(LPSs)、支链氨基酸(BCAAs)、胆汁酸和三甲胺(TMA)，TMAN-氧化物(TMAO)的前体。

因此，尽管有些物质对人类健康有直接影响，但许多生物功能是由肠道微生物从食物或药物中转化而来的小生物活性分子发挥的。

异源物质代谢的微生物学机制/通路

肠道微生物群通过催化各种生物转化直接与外源生物相互作用。反过来，许多外来生物抑制微生物生长或造成细胞损伤。

间接相互作用，包括微生物对宿主异种代谢成分的表达和活性的影响。

膳食纤维可直接代谢为生物活性物质，即对提高短链脂肪酸水平具有生物效应的物质，短链脂肪酸可通过富集短链脂肪酸生产者从膳食碳水化合物中获得。另一方面，基于肠道菌群的功能，膳食纤维还可以通过重塑肠道菌群结构来降低TMA、TMAO和LPS的代谢。

重要的是，即使我们发现某些水提取物或功能性食品或药物的粗提取物具有生物效应，这些提取物本身也很有可能不具有生物效应，而肠道微生物群产生的小生物活性物质很可能在这些生物过程中发挥作用。

有研究表明，肠道微生物群通过四种途径对生物活性小分子的形成有显著影响。接下来主要来介绍下这四种途径。

肠道微生物通过四种途径提高摄入物质的生物利用度，以促进这些物质的治疗效果。这四条途径也为随后在寻找功能性食品和新药方面的突破奠定了基础。

途径1肠道微生物将母体化合物直接转化为有益代谢物

大量证据表明，肠道微生物群可以与不可消化的膳食化合物和草药（如多糖、低聚糖、皂甙和酚类化合物）相互作用，直接将这些分子转化为更活跃的化合物，提高其口服生物利用度。

注：什么是母体化合物？

命名有机化合物时，常把选定为命名主体的化合物也称母体化合物。在系统命名法中，选出最长的碳链的化合物就是母体化合物。

1

难消化的碳水化合物

碳水化合物包括膳食纤维、多糖和低聚糖，已被证明是许多药物和功能性食品的活性成分。然而，这些化合物在小肠内不易消化。许多研究表明，重要的代谢产物短链脂肪酸是潜在有益菌发酵多糖或低聚糖的主要最终产物。

在一项随机对照临床研究中，膳食纤维能极大地富集乙酸和丁酸产生菌。因此，在干预期间，这两种SCFAs的浓度也随之升高。2型糖尿病（T2DM）的缓解与肠道微生物群的改善、SCFA生成的上调、血清胰高血糖素样肽1（GLP-1）和肽YY（PYY）水平的升高有关。值得注意的是，根据15个SCFA生产商的数学模型，提高一个指数可以预测糖化血红蛋白（HbA1c，一个重要的糖代谢参数）的减少，表明有益肠道细菌产生的SCFAs在缓解T2DM中的重要作用。

药用和食用植物以及海洋生物中的多糖不仅被代谢产生高水平的SCFA，还可以减少代谢综合症或发挥免疫调节功能；此外，这些化合物通过富集产生SCFA的肠道细菌在临床应用中表现出更好的治疗效果。

例如，灵芝多糖可以调节肠道菌群（改变下图中菌群相对丰度），在生物活性中发挥核心作用，提高大鼠肠道SCFAs和分泌性免疫球蛋白a的浓度。高脂肪饮食消耗与血清LPS水平升高有关，也称为代谢性内毒素血症。代谢性内毒素血症诱导肝脏和脂肪组织炎症，激活肝脏TLR4途径。高脂肪饮食消耗还伴随着胰岛素抵抗导致的肝脂肪生成增加，而灵芝水提物减少了代谢改变。

冬虫夏草多糖能显著提高肠道菌群产生的丁酸盐水平，不仅能改善组蛋白H3乙酰化，介导T（Treg）细胞特异性Foxp3，而且能显著逆转环磷酰胺诱导的小鼠白细胞介素17（IL-17）和IL-21水平的升高。

寡糖对肠道菌群有明显的调节作用，导致各种SCFAs的产生，对代谢紊乱和结肠运动有良好的影响。

例如，低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）和低聚异麦芽糖（IMO）处理增加了SCFA产生菌的水平，包括乳酸杆菌和双歧杆菌。

丁酸等短链脂肪酸能纠正无菌小鼠的运动，可能是通过增加肠神经元的组蛋白H3乙酰化，从而通过增强迷走神经活动减轻便秘。

此外，FOS的摄入促进了胃饥饿素、葡萄糖和胰岛素水平的降低和PYY水平的升高。

低聚木糖（XOS）和菊糖型果聚糖还可以增加双歧杆菌的数量，增加丁酸和乙酸的含量，显著缓解慢性肾脏疾病和溃疡性结肠炎。

肠道微生物群主要通过琥珀酸途径、丙烯酸酯途径和丙二醇途径从碳水化合物中生物转化出丙酸等短链脂肪酸。琥珀酸途径是许多拟杆菌合成丙酸的主要途径。琥珀酸途径也存在于黄色瘤胃球菌中，产生琥珀酸，但不是丙酸，琥珀酸是丙酸的前体。乳酸转化为丙酸的过程包括琥珀酸途径和丙烯酸酯途径，这在韦荣氏球菌属（通过琥珀酸途径）和巨球形菌属/巨球形菌属（通过丙烯酸酯途径）中观察到。大肠杆菌、粪厌氧棒状菌和拟杆菌都可以降解通过丙二醇途径还原糖。

SCFAs可与肠上皮细胞上的G蛋白偶联受体（GPCRs）结合，主要是GPR41（称为FFAR3）和GPR43（称为FFAR2），调节炎症反应，并触发肠激素分泌，主要是GLP-1和PYY。GPR41和GPR43被发现存在于肠细胞以外的其他细胞，如脂肪细胞、内分泌细胞和免疫细胞。血流中的SCFA可以到达这些细胞并与这些SCFA敏感受体结合。

皂苷

已发现许多循环不良的生物可利用的草药在不产生SCFA的情况下发挥药理作用。近年来，越来越多的生物活性分子被肠道微生物群从这些功能性药物中代谢出来。皂苷是具有抗炎和抗癌活性的有价值的生物活性成分。然而，这些分子很难被人体血液吸收，导致在人体组织中的功效很低。

基于这一发现，甘草次酸3-O-单-D-葡萄糖醛酸（GAMG）是一种比母体化合物GL具有更高生物利用度的代谢物，已在日本食品和制药工业中通过直接生物转化进行商业开发。

当人体口服GL时，不易从肠道吸收到血液中，由于其结构由两个葡萄糖醛酸分子组成，具有强极性。然而，GL的一个末端葡萄糖醛酸可以被来自肠道细菌的β-D-葡萄糖醛酸酶（β-GUS）水解，然后转化为GAMG，GAMG表现出适度的膜通透性和适当的分子极性，可能是由于该分子中的糖结合，导致生物利用度的提高。

图途径1应用前景良好的典型例子：通过调节肠道菌群将母体化合物(如甘草酸)代谢为增值化合物。

TimosaponinAIII（TA）是另一种皂甙类化合物，通过肠道微生物群对TA的糖基部分进行裂解，在肠道内代谢为活性代谢物sarssapogenin（SG），发挥多种药理作用。

有趣的是，与母体化合物（TA）相比，SG具有更高的抗炎作用，主要通过抑制LPS刺激的巨噬细胞中NF-B活化和促炎细胞因子（肿瘤坏死因子α[TNF-]、IL-1和IL-6）的表达。

人参，其药理活性主要归因于人参皂甙，通常表现出恢复作用，强直性和振兴作用。人参和人参源性三萜皂苷，人参皂苷Rb1，根据肠道细菌Rb1水解电位的不同，在个体患者中表现出不同的疗效。

结果还表明，Rb1作为一种天然前药口服后，不能被天然形式的高吸收以发挥健康效益。Rb1可水解成其活性形式20-O-β-D-吡喃葡萄糖基-20(S)-原人参二醇，通过糖基部分的裂解使Rb1水解肠道细菌，使Rb1到达血浆，从而发挥其强大的抗转移活性。这些研究揭示母体皂甙被脱糖基化为相应的代谢物以发挥生物活性，主要由肠道微生物群分泌的消化酶介导。

2

酚类化合物

酚类化合物，分为黄酮类和非黄酮类，在食用植物中普遍存在。这些化合物具有很强的抗氧化作用，影响人体健康。然而，这些化合物的生物利用度因其巨大的结构多样性而不同。一部分酚类化合物被宿主衍生酶转化为生物活性代谢物，而另一部分酚类化合物不被小肠吸收，可能被肠道微生物群发酵和转化。

2.1芹黄素-7-葡萄糖苷（A7G）

黄酮是主要的黄酮类化合物，芹黄素是黄酮苷元。芹黄素-7-葡萄糖苷（A7G）是芹黄素的母体化合物，具有抗突变、抗增殖和抗过敏作用。

这些结果表明，人体肠道菌群影响A7G代谢，影响黄酮类化合物的生物利用度。

2.2花青素

花青素，另一种类黄酮，在以前的研究中被误认为比其他类黄酮亚类生物利用度低得多。最近的研究表明花青素是非常有效的，这些化合物的生物利用度被低估了。大部分摄取的花青素可能到达结肠并被结肠微生物群代谢。通过给回肠造口患者喂树莓、蓝莓和葡萄，发现大约40%的摄取花青素残留在回肠排出物中。

在拥有完整结肠的健康人中，花青素可以进入结肠并被去糖基化。C环的解离导致苷元的分解，这些分子转化为若干酚类成分，并产生附加效应。

2.3姜黄素

由于姜黄素结构中含有β-二酮，该化合物具有高的疏水性、低的溶解性和“生物利用度”，因此，每天大量摄入姜黄素，可以观察到对健康的促进作用。不幸的是，大量摄入姜黄素可能会产生有害影响并降低疗效，这会导致限制了姜黄素在疾病预防中的应用。

由肠道细菌产生的姜黄素代谢物具有生物效应，而不是姜黄素的原始形式。

据报道，姜黄素是由人肠道细菌Blautia菌株MRG-PMF1通过甲基芳醚裂解，转化为去甲基姜黄素和双去甲基姜黄素的。有证据表明，未被吸收的姜黄素可以间接调节结肠微生物群，通过产生额外的生物可利用和生物活性分子（如二氧去甲基姜黄素和二甲氧基姜黄素）对多种疾病产生有益的影响。

以下是非黄酮类化合物。

2.4绿原酸

作为常见的非黄酮类化合物，咖啡豆中含有丰富的绿原酸（没食子酸），可以防止人体低密度脂蛋白（LDL）的氧化，而LDL在动脉粥样硬化斑块的形成中起着关键作用。

斯大马等人的研究结果表明，绿原酸的吸收主要发生在大肠和小肠。大多数绿原酸完好无损地到达结肠，一些细菌产生一些酯酶来水解酚-奎宁酸键。释放的绿原酸很容易被细菌转化为二氢形式，如二氢铁酸和二氢咖啡酸，然后被结肠上皮吸收。其次，二氢阿魏酸、二氢铁酸硫酸盐等可在高浓度下进入循环。此外，一些其他生物利用度较低的酚类化合物，如迷迭香酸、依地考黄和一些槲皮素衍生物，被结肠微生物群发酵成可吸收和生物活性的酚酸，如羟基苯丙酸、苯丙酸和3,4-二羟基苯乙酸。

这些具有生物活性的微生物代谢物可被循环系统吸收和运输到器官和组织，或在肠腔发挥作用。

上述所有实例都表明，改善肠道微生物群可能是评价母体物质生物利用度的一个良好策略。然而，大量生物利用度较低的功能性食品和药物的代谢产物尚不清楚。此外，在确定提高食品和药物生物利用度的方法时，应考虑到单个肠道微生物的特性。

2.5硫酸软骨素（CS）制剂

通过分析6名健康受试者远端胃肠道肠道微生物群对CS的降解情况，研究人员发现每个个体的CS降解菌（多形拟杆菌J1、多形拟杆菌82、卵形拟杆菌E3和哈氏梭菌R4）具有不同的降解效果，但所有的产物都是2-乙酰氨基-2-脱氧-3-O-（β-D-葡萄糖-4-Δ烯基吡喃糖醛酸）-4-Osulpho-D-半乳糖（Δ-UA-GalNAc4S）。

本研究表明虽然不同个体携带的细菌具有相同的功能，但该物种可能决定药物的降解率，从而导致生物利用度的差异。因此，我们认为，食品或药物的生物利用度不仅取决于物质本身，还取决于个人的肠道功能菌群。

途径2非母体化合物富集的肠道细菌增加母体化合物的有益代谢产物

一些药物成分，如生物碱（黄连素等）和二甲双胍，不能被肠道菌群转化为短链脂肪酸，但这些化合物可以引发肠道菌群从膳食碳水化合物中产生短链脂肪酸的增加。

我们常见的药物黄连素是从黄连等中草药中提取的一种提取物，以前被认为是治疗腹泻的抗生素药物，最近在治疗2型糖尿病的过程中被发现能提高糖耐量。然而，由于黄连素口服生物利用度较低，其临床疗效难以解释。

与黄连素相比，二甲双胍具有较高的口服生物利用度，二甲双胍治疗代谢性疾病的作用疾病的机制被很好地理解，即通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）抑制肝脏糖异生。最近的研究表明肠道微生物群对二甲双胍的疗效有重要影响。

来自欧洲分子生物学实验室联合其他众多研究机构的研究人员的一项研究发表在《Nature》，用784个可用的人类基因组数据对抗糖尿病药物二甲双胍进行了详细分析。

他们支持二甲双胍通过短链脂肪酸（SCFA）产生治疗作用的微生物介导，以及已知肠道不良反应背后潜在的微生物群介导的机制，即埃希氏杆菌属的丰度相对增加。

在二甲双胍治疗的控制下，一个在T2D中肠道微生物群移动的统一特征：产生丁酸菌减少。这些反过来又会引起功能性微生物群的变化，部分缓解了二甲双胍引起的变化。

二甲双胍和黄连素对HFD（高脂饮食）引起的肠道菌群组成改变有明显的对比作用。黄连素和二甲双胍富集了可能产生SCFA的细菌，包括支原体菌科的Allobaculum、拟杆菌、Blautia、Butyricicoccus和考拉杆菌属。有趣的是，某些类型的SCFAs甚至可以触发肠道微生物群产生其他类型的SCFAs或有机酸。

向HFD中添加单缬氨酸（MV）和三缬氨酸（TV）不仅可以改善脑中的缬草酸水平，还可以改善脑中的乙酸水平。然而，MV和TV有降低盲肠中乙酸浓度的趋势，提示盲肠中乙酸可以转移到大脑中。

总之，一些研究表明，某些药物和功能性食品的提取物生物利用度低，但对宿主健康影响大。非母体化合物可以通过调节肠道微生物群代谢母体化合物而不是对宿主产生直接影响来增强生物效应。

途径3通过非母体化合物调节肠道微生物，减少母体化合物中有害代谢物

除了通过调节肠道微生物群来上调有益分子外，下调微生物群对有害分子的吸收也可能有益于人类健康。有害微生物也通过许多可预测的途径与宿主相互作用。

一些食物，如富含红肉的饮食，会诱发肠道微生物群产生有害分子，如TMA(三甲胺)/TMAO（TMA氮氧化物前体）和胆汁酸/胆固醇。越来越多的证据表明，生物利用度低的酚类植物化学物质可以降低有害化合物的水平，主要是通过肠道微生物群的重塑。TMA是由肠道微生物群降解胆碱和左旋肉碱而产生的，它被血液吸收，然后被肝脏的一种含黄素单加氧酶3（FMO3）迅速氧化为TMAO。

白藜芦醇（一种天然酚类化合物）通过重塑肠道微生物群来减少TMA和TMAO的合成。属级分析表明，白藜芦醇增加了拟杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌和阿克曼西亚的相对丰度。同时，白藜芦醇的使用导致普雷沃菌和瘤胃球菌科的相对丰度下降，TMA和TMAO的合成下降。除了天然药物，膳食纤维还通过改变肠道来降低TMAO水平微生物组。

研究表明，饲喂膳食纤维改变了小鼠肠道微生物生态，促进了阿克曼菌、双歧杆菌等的生长，抑制了有害物种的生长，通过重塑肠道微生物群落结构降低了TMA和TMAO的代谢。

此外，食物中的一些生物活性分子，如蒜素，也会影响TMA和TMAO的产生。

脂多糖(LPS)是革兰氏阴性菌的膜成分，是另一类非肠道代谢产物的有害物质。2018年研究结果表明，膳食纤维的摄入抑制了T2DM患者体内潜在有害细菌的生长，降低了LPS水平，但增加了SCFA产生菌的数量。洛佩兹等人提示染料木素作为大豆中的一种膳食生物活性成分，通过增加普氏菌属和阿克曼菌属的数量，对HFD小鼠肠道微生物群有调节作用。这些增加导致循环中脂多糖水平减少和代谢性内毒素降低。

另外，还有很多慢性肾脏病患者肠道微生物群的重建可以减少血液中有害的代谢产物，如由微生物群产生的硫酸吲哚和硫酸对甲酚。

总之，功能成分可以通过重塑肠道微生物群来减少有害肠道代谢物的产生。为了充分了解生物利用度，必须考虑到有害生物可利用分子水平的下降。因此，降低有害分子的生物利用度也可以缓解代谢疾病。在许多情况下，一些功能性食品或药物不仅可以增加有益菌（通常是SCFA产生菌）的数量，而且减少有害菌的数量以改善各种疾病。

途径4抑制特定的肠道细菌，使母体化合物由非母体化合物转化为非活性形式

在途径1中，我们描述了一组能够将非活性成分转化为高效生物活性和可吸收的化合物。相反，特定肠道细菌对药物或食品中某些功能成分的降解会降低这些化合物的生物利用度。与在途径1中富集有益菌的策略相反，抑制降解生物活性母体药物的肠道细菌的有效方法可能增加这些药物的生物利用度。

口服给药后，药物在肠道和肝脏经历首次通过代谢，这主要影响药物的疗效和不良反应。许多药物进入肠道，由肠道微生物群代谢，导致疗效降低。例如，齐默尔曼等人发现在哺乳动物肠道菌群中代表5个优势门的8种细菌，多形拟杆菌和卵形拟杆菌在将BRV转化为BVU方面表现出最高的代谢活性，而BVU则能与其他药物相互作用并引发致命影响。

索里夫定（SRV），在结构上类似于BRV，可以被多形拟杆菌缓慢地转化为BVU。多形拟杆菌还可以参与二硫卓的脱乙酰化反应，生成脱乙酰二硫卓。此外，舒林酸被肠道微生物群还原为硫舒林酸。地高辛在体外可以转化为二氢地高辛和二氢地高辛。这些衍生物导致心脏活动减弱。

一些研究表明，某些化学键可以被特定肠道细菌携带的酶转化。例如，抗炎药物磺胺吡啶的偶氮键被结肠细菌偶氮酶还原成氨基水杨酸和磺胺吡啶。磺胺吡啶在结肠中的吸收会导致一些不良反应，如恶心、皮疹、头痛、头晕和食欲下降。

硝基安定在肠道细菌酶的催化下发生了硝基还原反应，但其产物具有致畸作用。肠道微生物群主要参与一种修饰，其中佐尼酰胺主要通过还原苯并异唑环转化为2-氨磺酰乙酰基苯酚。

另一个例子巧妙地证明了肠道微生物对活性母体药物降解为非活性成分的影响。氨氯地平是治疗高血压最常用的处方药之一，在胃肠道被吸收，口服后生物利用度约为60%。一些肠道微生物靶向方法已经被开发出来以提高生物利用度。

结果表明，氨氯地平与抗生素合用可增加胃肠道对氨氯地平的吸收。研究人员发现氨氯地平可以被肠道微生物酶代谢，产生主要的吡啶代谢物，这表明肠道微生物与氨氯地平的代谢有关。此外，氨氯地平与抗生素的联合给药使氨氯地平人血浆浓度增加到氨氯地平单药组的近两倍。

与氨氯地平单药治疗相比，与植物乳杆菌IS-10506合用能显著提高氨氯地平的浓度。研究人员推测植物乳杆菌IS-10506可以增强红细胞和红细胞压积，导致较低的沉降率和血浆蛋白水平的增加，而血浆蛋白与氨氯地平结合。

此外，益生菌大肠杆菌Nissle1917的活菌悬液增强了抗心律失常药物胺碘酮在大鼠和嗜酸乳杆菌、乳酸双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌混合培养物中的生物利用度，增加了糖尿病大鼠对抗糖尿病药物格列齐特的生物利用度。有益菌可以限制竞争性机会病原体的扩张。

因此，在我们看来，这种生物利用度的提高可能与由于有益菌的竞争压力而导致的药物降解细菌的数量减少有关。

益生元也能调节肠道微生物群。据报道，益生元的使用还可以增强某些母体化合物的吸收。例如，染料木苷和FOS的合用提高了染料木苷的吸收，导致该化合物高效地到达其靶组织，如骨。然而，根本机制尚未得到解释。

另外，肠道微生物可以通过相应的代谢物与肝脏和其他器官的受体相互作用。吲哚是微生物色氨酸代谢产物，已被证明能诱导一些细胞色素P450s，它们负责大多数治疗药物的代谢，并通过芳香烃受体介导的机制在生物利用度和药物相互作用中发挥重要作用肝脏。

此外，抗生素还降低了肝细胞色素P4503a的表达和酶活性，无论是直接（肠内）还是间接（肝内）影响首次通过代谢，肠道微生物群都可能在这些过程中发挥重要作用。综上所述，这些结果表明抗生素、有益细菌和益生元能够通过抑制药物降解菌的数量来增加某些口服药物的吸收。

肠道微生物与药物之间的相互作用是复杂的和双向的：肠道微生物群的组成可以受到药物的影响，但反之亦然，肠道微生物群也可以通过酶促改变药物的结构并改变其生物利用度、生物活性或毒性(药物微生物学)来影响个人对药物的反应。

同样的功能性食品或药物在不同人身上可能存在生物利用度差异，结合肠道菌群健康检测可以了解更多关于自身肠道菌群丰度，未来研究方向或以这样的形式展开：在开药方之前对一个人的微生物群进行评估，他的微生物群需要预先调整以增强药物的效果，或者可能会开出一种不同的药物，这种药物的设计对某些细菌具有更强的耐受性。

另外也可以考虑靶向抑制剂疗法，通过靶向抑制剂来抑制功能性成分的细菌降解以提高药物和食品的生物利用度，当然也需要考虑这两者之间的相互作用以及是否会人体产生副作用。

总而言之，肠道菌群调节将是一种新的策略，用于提高生物利用度、减轻副作用以及开发和设计新型药物。与人类基因不同，肠道微生物群是可修改的，使其成为优化治疗的有吸引力的治疗目标。在癌症治疗中，肠道微生物群也可以间接影响个体对免疫治疗的反应。了解微生物群是如何代谢药物和降低治疗效果的，将开启调节肠道微生物群以改善治疗的可能性。

【附录】

质子泵抑制剂（PPI）

在一项分析1827对双胞胎粪便样本的16S数据的研究中观察到，微生物多样性较低，肠道共生菌的丰度也较低。总体而言，PPI使用者粪便样本的分类变化显示，肠道共生菌数量减少，口腔细菌数量增加。

二甲双胍

二甲双胍是一种口服降糖化合物，用于治疗2型糖尿病(T2D)。二甲双胍可以抑制肝脏的糖异生，它的一些有益作用是由肠道微生物群介导的。

在一项对健康志愿者的干预研究中，与接受安慰剂的对照组相比，使用二甲双胍导致了超过80种物种的变化。二甲双胍治疗显著增加了大肠杆菌，降低了肠杆菌丰度。随后，将接受二甲双胍治疗或安慰剂治疗的捐赠者的粪便样本移植到无菌小鼠身上，观察到接受二甲双胍治疗志愿者粪便样本的小鼠血糖水平较低，这意味着肠道微生物群对血糖水平有直接影响。此外，在临床上，服用二甲双胍的患者中有多达三分之一的人报告了腹泻、腹胀和恶心等胃肠道副作用。

二甲双胍和肠道微生物群之间的关系揭示了一种常用药物如何改变肠道微生物群，并解释该药物的部分治疗功能，以及它的一些副作用。

需要注意的是，在对特定疾病或情况进行微生物组研究时，要严格控制混杂因素，如药物使用(包括二甲双胍、抗生素、PPI和其他药物)。

其他常用非抗生素药物

其他常用药物，包括泻药、他汀类药物、抗抑郁药和阿片类药物，也导致了肠道微生物群组成的一些差异。在服用泻药的个体中观察到拟杆菌的数量增加。

在一项对暴露在聚乙二醇(PEG)中的小鼠的独立研究中，发现拟杆菌增加。PEG诱导的轻度渗透性腹泻导致肠道微生物群的长期变化，粘液屏障的短暂破坏，以及随后的先天和获得性免疫反应。

在小鼠身上的发现，泻药的使用很可能对肠道微生物群组成有短期和长期影响，这些影响与粪便浓度和每个样本的细菌数量无关。

【参考文献】

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谷禾健康编辑

宿主-微生物相互作用是免疫系统发展的基础。现代环境和生活方式的剧烈变化导致了这一古老进化过程的不平衡，同时免疫介导的疾病，如自身免疫性、过敏性和慢性炎症性疾病急剧上升。

本文从宿主-微生物免疫相互作用的进化概述开始，探讨了在宿主易感基因的背景下，微生物群如何促进免疫介导疾病的易感、起始和延续的机制。这些机制对未来以微生物群为中心的预防和治疗方法具有启示意义。

阅读本文前，可先浏览下文中名词解释

模式识别受体(Patternrecognitionreceptors)

Toll-Like受体(TLRs)

进化保守的模式识别受体识别表面以及内质体配体。

固有免疫

第一道防线，包括物理、化学和各种上皮和固有免疫反应，这些反应迅速（在数小时内）和专注于发现进化上保守的模式。

适应（获得）性免疫

第二道防线由淋巴细胞使用体细胞重排受体，可以识别任何抗原，最初是缓慢的（在几天内），然后形成免疫记忆。

淋巴集结(Peyer’spatches)

分泌型IgA

在粘液分泌物中发现的免疫球蛋白的主要亚类，通常以二聚体形式存在。

肠系膜淋巴结(Mesentericlymphnodes(MLNs).)

肠系膜内有组织的次级淋巴器官，含有外周淋巴结的所有免疫成分，但接受来自肠道的引流淋巴。

抗菌肽

在屏障表面分泌小分子，具有抗菌活性，含有微生物和病原体。

核苷酸结合寡聚结构域(NOD)样受体

进化上保守的模式识别受体传感细胞内配体，如细菌肽聚糖。

炎症性肠病(IBD)

溃疡性结肠炎和克罗恩病的疾病谱，由于对肠道微生物、肠道上皮和周围组织的过度免疫反应而影响大或小的肠道

I型糖尿病（T1D）

器官特异性自身免疫性疾病，其特征在于内分泌胰腺，尤其是葡萄糖稳态所需的产生胰岛素的β-胰岛细胞的破坏。

自身免疫性胰腺炎

由于胰腺外分泌组织的自身免疫攻击引起的慢性器官特异性自身免疫疾病，并伴有血清IgG4升高。

系统性红斑狼疮（SLE）

慢性，全身性自身免疫综合症会影响肾脏，皮肤，关节，大脑和其他器官，但很少累及肠道。

自身免疫性肝炎

肝脏的慢性器官特异性自身免疫病，导致免疫细胞介导的肝细胞损伤，并与循环自身抗体有关。

无菌实验

培养或培养生物的环境，其中所有的微生物要么是已知的，要么是被排除在外的(无菌的)。

原发性硬化性胆管炎(PSC)

慢性自身免疫性疾病破坏肝脏外部和内部的胆管，通常与炎症性肠病有关。

病原微生物

菌群中所有可能致病的微生物，在体内稳态下均无害，但可在易感宿主中引起非传染性疾病；区别于易感宿主中引起传染病的机会病原体。

移植物抗宿主病

来自供体（移植物）的免疫细胞对宿主组织的急性或慢性同种免疫攻击。异体移植或干细胞移植后发生移植物抗宿主病。

类风湿性关节炎

系统性风湿性自身免疫病，主要引起广泛的关节内膜炎症（滑膜炎），导致小关节和大关节的软骨和骨质破坏。它还会影响内部器官，例如肺，导致间质性肺疾病。

过敏性皮炎

皮肤炎性疾病，其特征是由皮肤屏障功能障碍和Thelper2细胞倾斜的免疫失调介导的慢性复发性瘙痒性皮疹。

干燥综合征

针对唾液和泪腺的慢性自身免疫性疾病，会导致眼睛和嘴巴干燥以及全身器官受累，并增加淋巴瘤的风险。

肾小球免疫复合物沉积

自体抗体-自体抗原复合物在肾脏肾小球的沉积，可导致肾脏损害和功能损害。

狼疮性肾炎

系统性红斑狼疮的肾脏炎症，由肾小球免疫复合物沉积和间质炎症引起。

亚急性皮肤红斑狼疮

红斑狼疮一种影响皮肤的红斑狼疮亚型，可与全身性红斑狼疮有关，由淋巴细胞浸润和皮肤中沉积的免疫复合物介导。

白癜风

一种T细胞介导的皮肤自身免疫性疾病，表现为由于T细胞介导的破坏而导致皮肤黑色素细胞丢失，随后皮肤脱色

多发性硬化

慢性进行性或复发性自身免疫性神经系统疾病，由于免疫介导的髓鞘破坏引起不同程度的中枢神经系统功能障碍。

模拟表位

模拟蛋白质、碳水化合物或脂类抗原的表位结构的肽序列;蛋白质自身抗原的一个模仿区可以模仿氨基酸的线性或构象延伸

脊柱关节炎

风湿性疾病谱，包括强直性脊柱炎，主要影响脊柱，导致融合或强直性关节炎。

脊椎关节炎还会累及周围关节、皮肤、肠道和眼睛。

免疫系统的进化不仅是为了抵御病原体，而且也是为了耐受进化到与宿主共生的有益微生物。从免疫学的观点来看，这可能是最好的例证，不仅可以抑制病理免疫反应，还可以通过调节性T（Treg）细胞识别自身抗原和普通抗原。因此，在免疫稳态下，免疫系统耐受有益的共生细菌，但在组织破坏或其他稳态扰动期间，可以对这些相同的微生物作出反应。

宿主抗原的自我—非自我鉴别是一个基本过程，是由明确的中心和外周耐受机制建立和维持的（见后面蓝色部分：免疫耐受的机制）。宿主免疫系统如何发展和对微生物群的反应仍然是一个自我—非自我辨别的免疫难题，人们对此知之甚少。

当耐受性机制被破坏时，免疫介导的疾病在遗传易发的个体中发生。这些疾病的特点是免疫介导的组织损伤，要么针对自我抗原（自身免疫），移植或转染抗原（同种免疫），吸入或摄入的无害环境制剂（过敏）或在缺乏特定抗原（自身炎症）的情况下（方框2）。

人们越来越多地了解微生物群直接和间接调节耐受性过程，从而控制炎症反应。这些反应可能发生在屏障表面（例如粘膜上皮）和周围（例如血液和非肠器官），对宿主有可能产生长期影响。因此，微生物群丰度、功能或解剖定位的失调可能导致耐受性的丧失，从而导致炎症和免疫介导的病理的发展。

最近的研究强调了异常的宿主-微生物相互作用如何对免疫介导的疾病的发展和解决产生病理后果。

微生物对免疫介导的疾病的影响超出了微生物自然定植的屏障表面（即肠道、皮肤、肺和其他粘膜表面），延伸到影响非屏障器官的疾病，如肝脏、肾脏、关节、肺、眼睛和大脑。例如，对自身抗原的耐受性可能由于微生物的自身抗原同源物的表达而被破坏，或由于微生物依赖的翻译后修饰而增加自身抗原的免疫原性。在细胞水平上，免疫细胞从肠道向非肠道组织的迁移可能是微生物依赖的。

此外，某些肠道共生体可以在肠道外移位，导致与非肠道组织中免疫细胞的异常相互作用和耐受性的破坏。这些和其他例子正在改变我们对宿主-微生物关系如何影响免疫介导的疾病的理解的范式。

免疫耐受的机制

免疫耐受是由胸腺和骨髓的中枢机制以及次级淋巴器官和免疫激活部位的外周机制建立的。在胸腺中，与主要组织相容性复合物(MHC)I类或II类反应的T细胞被选择存活，分别导致CD8+或CD4+T细胞的选择，而与自身过度紧密结合的T细胞不被选择存活并通过凋亡而死。

自身抗原由胸腺上皮细胞表达，表达受转录因子(如AIRE和FEZF2)的调控。骨髓中的B淋巴细胞也发生了类似的选择过程。退出外围后，成熟的T细胞和B细胞受到额外的耐受性机制，因为中心耐受性（即去除对自我反应的发育中细胞）是不完整的。明确的直接和间接机制确保逃逸到边缘的自反应性淋巴细胞被抑制或移除。

调节性T细胞积极抑制自身反应性淋巴细胞，这些淋巴细胞也可以通过凋亡（如果对自我过度反应)、无反应(当通过抗原受体接收信号1而没有通过共受体接收信号2时，也称为无反应）来沉默，或者不知道自我抗原是否仅隐藏或表达在免疫特权部位，如眼睛、胎盘或睾丸。

宿主防御病原体是一个基本的生物过程。原始防御反应依赖于生殖细胞编码的模式识别受体，如Toll样受体(TLRs)来识别和响应保守的微生物模式，如脂多糖(LPs)，这些系统是先天免疫的组成部分。

随着多细胞真核生物的进化，选择性压力推动了二次反应的发展，通过体细胞重组和突变，理论上可以识别任何形式的非自身；这些系统统称为适应性免疫。

在脊椎动物中，先天和适应性免疫反应相互沟通，目的是识别和消除非自我，同时尽量减少对自我的损害。随着后生动物免疫系统的进化，耐受有益微生物的需要对这个系统施加了反选择性的压力。经过数千年的选择和反选择，后生动物已经进化出高度专业化的非自我识别系统，消除病原体和对有益微生物的耐受性。

间接证据证明，免疫介导的疾病在当代社会的兴起与宿主与其微生物之间的稳态崩溃有关。

微生物有助于消化、代谢、器官发育、免疫细胞和神经分化，与宿主生理学的古老进化相互联系。某些微生物，如产碱杆菌属（alcaligenesspp），栖息在小鼠、非人类灵长类动物和人类的派尔集合淋巴结（Peyer‘s斑块，Peyerpatch）中，以诱导免疫成分(大多数分泌性IgA)，支持它们在上皮屏障之外的定植。产碱杆菌属和其他淋巴组织内的细菌通过诱导组织保护因子来促进关系。

其他，如小鼠分段丝状细菌(SFB)，直接附着在小肠上皮细胞上，诱导胃肠免疫发育和宿主对病原体的保护免疫。在小鼠中，共生细菌也被树突状细胞携带到肠系膜淋巴结(MLNs)，在那里它们局部诱导宿主保护性免疫反应。宿主-微生物共同进化因此导致了局部的、直接的肠道免疫相互作用，在MLNs、Peyer‘s斑块和上皮屏障上，通过先天和适应性免疫反应促进相互作用.

最后，抗生素的出现和卫生水平的提高改变了人类如何遇到外源和共生微生物。在过去的几十年中，宿主-微生物相互作用的这种变化和免疫介导的疾病发病率的增加被认为是相互联系的。这种联系被称为“卫生假说”，并将过去几十年来发达国家免疫介导的疾病的迅速上升与宿主微生物多样性的下降和包括寄生虫在内的病原体的消除联系起来，特别是在生命早期。

对卫生假设的支持来自观察，即在新生儿时期减少微生物暴露（在人类群体中)或无菌状态(在动物中），在生命后期易患过敏和自身免疫性疾病。虽然人类仍然缺乏强有力的证据，但动物研究表明，带有微生物的新生儿定植有助于先天和适应性免疫发育，影响生命后期的炎症控制。因此，卫生假说将早期生命相互作用的破坏与微生物群和免疫介导的疾病如过敏和自身免疫联系起来。

防止对微生物产生旺盛免疫反应的最明显的方法是保持上皮屏障。然而，屏障需要有选择性地渗透，使营养物质进入宿主，有益的微生物与免疫细胞相互作用，以促进成熟和分化。

粘膜屏障只含有单层上皮细胞，但被厚厚的粘液层和其他各种物理（例如蠕动）和生化手段(例如分泌型IgA、抗菌肽，如α防御素和c型凝集素，以及溶菌酶)屏蔽。

屏障功能是由复杂的细胞生物学过程维持的，这些过程受到严格的调控。多种微生物信号促进肠道稳态、屏障完整性和免疫成熟，部分是通过先天和适应性免疫信号来实现的。例如，通过TLR途径激活强直性微生物是维持肠道屏障稳态和保护小鼠免受微生物依赖性结肠炎的必要条件。

此外，与小鼠肠上皮细胞的共生相互作用诱导了血清淀粉样蛋白A等因子，这些因子是肠道t辅助17(Th17)细胞适应性免疫发育所必需的。

然而，影响适应性免疫成熟的共生物质的另一个例子是微生物衍生的短链脂肪酸(SCFAs)促进抗炎环境，以诱导Treg并促进小鼠的屏障稳态。适应性调节机制的丧失、屏障功能障碍或先天免疫缺陷都是免疫介导的肠道疾病的发病机制。

肠道屏障宿主-微生物群稳态的破坏增加了对微生物的旺盛免疫反应的可能性，从而促进炎症性肠病。同样，在这种情况下，对饮食成分的异常反应可能会发生，引发食物过敏和腹腔疾病。导致屏障完整性破坏的确切宿主-微生物相互作用仍有待确定。

先天和适应性免疫反应对肠道共生也可能发生在肠道外的器官。与肠道解剖连接的器官（特别是胰腺和肝脏）最有可能直接受到肠道微生物群及其产物的影响。胰腺从原始肠道的解剖发育导致腹膜后定位和与肠腔的功能连接。这使胰腺特别容易受到肠道微生物易位的影响，在模型中促进1型糖尿病(T1D)和自身免疫性胰腺炎。

因此，解剖上与肠道相连的器官，特别是胰腺和肝脏，可能受到微生物依赖的自身免疫的影响，并作为各种非肠道系统性自身免疫性疾病的放大器。

图1鸡肠球菌易位通过多种机制驱动器官特异性和系统性自身免疫

微生物群与免疫介导疾病之间存在着多种联系。由于自身免疫的共同免疫途径受到影响，相同的致病菌可能在多种无关的免疫介导疾病中引发炎症。

此外，诱导自身抗原（β-2糖蛋白I（β2GPI）和内源性逆转录病毒（ERV）gp70）和先天性免疫刺激（如浆细胞样树突状细胞（pDCs））可促进系统性自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征）。

类似地，T辅助细胞17（TH17）和T滤泡辅助细胞（TFH）在次级淋巴器官中的诱导，通过与抗原提呈细胞或代谢物如芳香烃受体（AhR）配体（和潜在的ATP）的直接相互作用，促进系统性和器官特异性自身免疫。交叉反应反应，如其他共生细菌（见正文）和表位扩散所示，可能有助于RNA和双链DNA（dsDNA）自身抗体由易位的鸡肠球菌（E.gallinarum）诱导。屏障渗漏是由鸡肠球菌通过未定义的途径诱导的，这可能涉及Toll样受体7（TLR7）触发，一种最近被证明改变屏障功能的受体。鸡肠球菌定殖降低小肠紧密连接蛋白（封闭蛋白、连接粘附分子-A（JAM-A）和claudins）的表达。最后，某些鸡肠球菌菌株也具有抗肿瘤活性，这与通过鞭毛蛋白触发TLR5有关。

利用溃疡性结肠炎和原发性硬化性胆管炎（PSC）患者粪便样本，进一步支持细菌易位对人类自身免疫性疾病的影响，这些研究来自于人类器官和小鼠的诊断学研究。在此背景下，一株人肺炎克雷伯菌分离物被证明与其他人类致病菌协同作用，以促进无菌小鼠的PSC。肺炎克雷伯菌破坏人体器官上皮屏障，并在小鼠肠道屏障之外转运，在那里它驱动Th17的炎症反应。

有趣的是，这项研究还确定了鸡肠球菌是一种人体肠道转运的致病菌，这支持了一种观点：即这些转运细菌通过诱导致病性Th17细胞来促进自身免疫性肝病，如自身免疫性肝炎和PSC，从而导致肝胆损伤。

免疫复合物和与内源性逆转录病毒（ERV）的相互作用可介导自身免疫向非易位致病菌定植的器官的系统性传播（下文将进一步讨论）。此外，肠道细菌易位也会影响移植物抗宿主病模型的同种免疫（见后面蓝色部分：免疫介导的疾病类别），这是由肠道微生物衍生的短链脂肪酸调控的。重要的是，宿主-肠道微生物群的相互作用不仅局限于肠-肝轴，而且还会影响其他器官系统，如神经系统。

肠道微生物群的系统影响通过肠-脑轴到达中枢神经系统，这可以影响动物的基本功能，如宿主行为。肠-脑效应是由微生物代谢物、神经递质以及免疫和神经元信号介导的，但还没有发现活细菌向大脑的易位；这一过程需要突破肠道和大脑的障碍。

有趣的是，血脑屏障与小鼠肠道屏障有结构和功能上的相似之处，影响肠道屏障功能的微生物代谢物也改变了小鼠血脑屏障。这些过程可以影响小胶质细胞的发育和功能，并对神经免疫炎症和自身免疫有影响。影响这些系统的确切微生物和代谢物的定义不明确，人类关联研究也很少；然而，新出现的机制将在下文进一步讨论。

过敏性反应

无害的环境或饮食抗原触发2型免疫反应(涉及嗜酸性粒细胞、肥大细胞、2组固有淋巴样细胞、t辅助2细胞和IgE)，导致暴露组织的炎症和损伤。例如过敏性接触性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性哮喘和食物过敏。

同种异体免疫

来自同一物种的非自抗原触发免疫反应，即体液（抗体介导）或细胞介导的免疫反应，导致外来组织或器官的细胞毒性和破坏。反之亦然，移植到宿主体内的外来免疫细胞会攻击和损伤宿主组织。例如，移植物抗宿主病、输血反应和器官移植排斥反应

自身免疫性

自我抗原被自身反应性的T和B细胞不适当地靶向，从而逃避耐受机制，导致抗体或细胞介导的组织损伤。自身免疫可分为器官特异性或系统性，根据主要影响一个或多个器官的临床表现。例如，类风湿关节炎、干燥综合征和系统性红斑狼疮（系统性例子)，I型糖尿病、多发性硬化症和自身免疫性肝炎(器官特异性例子）。

自体炎症

慢性炎症性疾病

广义的定义组织损伤，由于过度的持续炎症，由于先天或适应性免疫回路触发的非传染性刺激（自我或外国）。炎症的易感性与遗传、表观遗传和环境因素有关。例如，慢性自身免疫、同种免疫、过敏或自身炎症引起的疾病。

食物不耐受引起的自身免疫性疾病

不适当的免疫反应的饮食成分在遗传易感性的个人，导致自身免疫反应的自我。这些疾病将与食物不耐受区分开来，而不依赖于免疫反应（例如，酶缺乏引起的乳糖不耐受)或复杂的非免疫超敏反应综合征(例如肠易激综合征）的功能障碍。食物过敏的主要区别是饮食抗原引起的适应性免疫反应类型，例如腹腔疾病。

口腔是另一个粘膜部位，携带不同的生态位依赖的微生物群。定植于此部位的共生体对口腔健康和炎症有重要作用。例如，口腔菌群失调导致Th17介导的牙周炎症和骨丢失。

此外，口腔微生物群还与全身炎症性疾病有关。一个在人类风湿病中研究得很好的例子是放线菌群，一种口腔共生菌，通过毒素促进类风湿关节炎自身抗原瓜氨酸化。牙龈卟啉单胞菌是牙周炎的一种公认的致病因子，也与类风湿性关节炎有关，牙齿和关节破坏的相似性表明在侵蚀性类风湿关节炎中具有致病作用。

有趣的是，口腔共生菌也可以在健康的个体中定植，尽管数量很少。然而，一些口腔共生菌包括梭杆菌科和韦荣氏球菌科的成员，在以下几种疾病患者的粪便菌群中显著增加，包括溃疡性结肠炎、PSC、长期质子泵抑制剂、酒精中毒和IBD患者。

广泛的流行病学证据表明，在特应性皮炎和哮喘等特应性疾病中微生物群失调。所有屏障表面，特别是皮肤，都有区域生态位，有独特的菌群，因此可能影响局部和全身的免疫反应。

在出生时，皮肤屏障由Treg细胞主导，需要接触共生物质，以培养对这些微生物的耐受性。小鼠记忆Treg细胞优先积累在毛囊中，这是一个富含脂质的部位，有厌氧菌密集定植，Treg细胞的积累依赖于毛囊的发育和暴露于共生体中。与暴露于共生体后持续的皮肤Treg细胞产生相似，与皮肤病理生物和病原体的相互作用可能促进类似的皮肤驻留效应记忆群体。这些事件可能形成一个区域“经验图”暴露于微生物和环境抗原建立在一生中。

区域失调可能部分解释炎症皮疹的特征性解剖分布，如特应性皮炎。这种区域性的“记忆”也可能存在于肺等粘膜部位，但目前还没有得到充分的研究。早期与人类皮肤微生物群相互作用的重要性体现在观察到，在新生儿窗口期间的皮肤失调，如在剖腹产后的头几周发生的，与日后的过敏和炎症反应的风险增加有关。

早期暴露于保护性皮肤共生体，如表皮葡萄球菌，可启动致敏Treg细胞，导致共生特异性皮肤驻留记忆和效应T细胞，也可促进先天微生物防御和伤口愈合。组织特异性Treg细胞功能的缺失导致Th2细胞介导的伤口愈合途径的结构性激活，导致小鼠特应性皮炎样表型，其特征是过度的皮肤IL-5、IL-13和嗜酸性粒细胞，机制上将卫生假说与人特应性皮炎中Th2异常激活联系起来。

表皮葡萄球菌等保护性人类共生菌缺乏皮肤定植，与金黄色葡萄球菌的生长有关，这加剧了特应性皮炎的皮肤炎症。特应性皮炎的特点是遗传皮肤屏障缺陷，这种缺陷会导致金黄色葡萄球菌的过度生长导致微生物失调。此外，葡萄球菌的不同种类和菌株之间存在着直接竞争。因此，葡萄球菌的生物合成障碍似乎是特应性皮炎中皮肤屏障受损的原因和结果。微生物通过皮肤屏障易位到表皮下隔间来引发炎症的概念已经得到了初步探索，可能会促进特应性皮炎。

特应性皮炎主要与Th2表型有关，尽管某些个体还具有Th17细胞介导的炎症，特别是早期儿童特应性皮炎和高IgE水平的个体。虽然酵母共生马拉色菌在特应性皮炎中的作用存在争议，但皮肤马拉色菌定殖受TH17细胞免疫调节，特应性皮炎患者对马拉色菌有更多的记忆CD4+T细胞应答，CCR6+产生IL-17，CCR6-产生IL-4和IL-5。共生马拉色菌在其他炎症性皮肤病（如脂溢性皮炎）中有已知的作用,但也可能导致特应性皮炎患者的炎症。

多种常见的共生体，包括人类皮肤共生假丙酸杆菌（原称丙酸杆菌），由于其在物种间的进化保守性，表达与人类Ro60具有高度序列同源性的Ro60同源物。抗Ro60阳性狼疮个体的血清免疫沉淀共生Ro60核糖核酸蛋白和人狼疮T细胞克隆对人和共生Ro60肽和蛋白质都有反应。无菌小鼠定殖于产生Ro60的肠道中，可产生T和B细胞Ro60反应性，并具有模拟狼疮性肾炎的肾小球免疫复合物沉积。

因此，与主要自身抗原的同源交叉反应诱导并维持系统性自身免疫。这一过程也有望驱动局部自身免疫性炎症，如亚急性皮肤红斑狼疮，因为丙酸丙酸杆菌的分布与这种情况下的皮疹分布相似，丙酸丙酸杆菌在亚急性皮肤红斑狼疮患者的皮肤活检中富集。同样，在其他局部皮肤微环境中，对共生体的自身免疫反应可能解释了在多种皮肤病中看到的皮疹的特征模式。

肠道-皮肤轴也可能有助于皮肤自身免疫。白癜风是一种T细胞介导的自身免疫性疾病，导致皮肤黑素细胞丢失和随后的脱色。在白癜风小鼠模型中，口服抗生素氨苄青霉素治疗后，皮肤和头发的加速发病和扩张，而不是新霉素，提示特定肠道细菌群落的改变影响疾病活性。

抗生素对皮肤微生物群影响不大，但改变了肠道微生物群，减少了皮肤中的T细胞数量。同样，新生儿口服抗生素可以通过增加皮肤IL-22产生γδT细胞来促进小鼠模型中的银屑病。这些研究支持肠道微生物在皮肤病中的作用。

肺血—气屏障和定植微生物群也与免疫介导的疾病有关。新生小鼠暴露于室内尘螨过敏原后，气道嗜酸性粒细胞增多，Th2细胞因子释放随着肺中细菌负荷的增加而减少。

在另一种过敏性哮喘模型中，无菌小鼠肺中产生Th2细胞因子IL-4和IL-13的不变自然杀伤T细胞水平也增加。新生小鼠的微生物定植可逆转过敏反应，而成年小鼠则不然。因此，气道高反应性伴Th2细胞偏向，类似于过敏性哮喘，在出生时最强，暴露于不同的区域微生物后减弱。

先天Th2细胞偏见的原因尚不清楚，但可能与我们的进化历史有关，当时Th2细胞的反应对于防止寄生虫和有害环境物质以及组织修复至关重要。除了抑制Th2细胞反应外，儿童早期健康的共生呼吸微生物群对病毒感染有保护作用，这是过敏性哮喘发展的另一个危险因素。

肠-肺轴是另一种使微生物影响免疫介导的疾病的机制。肠道微生物失调与哮喘风险有关，有哮喘风险的新生儿肠道菌群减少的小鼠，新生儿定植对卵清蛋白诱导的过敏性哮喘的保护作用。

肠道微生物代谢物的保护作用，特别是纤维发酵的短链脂肪酸，得到了广泛的研究。肠道微生物衍生的代谢物也会影响远处的器官包括肺，这可能通过降低Th2细胞因子水平和增加Treg细胞的数量来保护宿主免受哮喘的影响。

遗传和微生物之间的相互作用

免疫疾病通常是多因素的，并遵循多步骤的发病机制（图2)。遗传学是慢性免疫介导疾病的基础，但环境触发因素和微生物失调是渗透疾病表型所必需的。明确定义的宿主遗传关联在人类自身免疫中具有特征，最显著的是人类白细胞抗原(HLA)多态性，但在先天性和适应性免疫途径中也有其他基因。

图2系统性红斑狼疮和1型糖尿病多阶段发病机制研究

a|系统性红斑狼疮（SLE）作为受微生物群影响的系统性自身免疫性疾病的一个范例。通过向内脏器官转移、先天性（I型干扰素和旁观激活）和适应性（自身抗原诱导、T辅助细胞歪斜和表位扩散）免疫机制，启动致病菌促使SLE的发病。特别是，与早期自身抗原如Ro60【以及在一些SLEβ-2糖蛋白I（β2GPI）患者中】的交叉反应，使T细胞和B细胞对过度细胞死亡时释放的自身抗原产生反应。所有这些过程最终导致外周免疫耐受完全丧失，T细胞-B细胞协作，先天性免疫刺激（例如，浆细胞样树突状细胞（pDC）激活），具有I型干扰素特征和免疫复合物的形成。免疫复合物沉积在各种器官，如肾脏、大脑或浆膜。这种恶性循环被作为传播者和引发者的病理生物（例如，鸡肠球菌和罗伊氏乳杆菌）所促进，而一些在狼疮性肾炎（gnavus瘤胃球菌）暴发期间选择性生长。没有显示某些环境因素可以作为传播者（如病毒感染或紫外线（UV）照射）。

对于a图和b图，蓝框包含选择的遗传和环境因素，这些因素为自身免疫易感性提供了基础。紫色盒子包含细菌微生物群内疾病的潜在引发者和传播者，重点是病理生物。为了简单起见，此处不包括有益微生物群或其代谢产物的损失。

AIHA，自身免疫性溶血性贫血；APS，抗磷脂综合征；DC，树突状细胞；DLE，盘状红斑狼疮；dsDNA，双链DNA；ERVs，内源性逆转录病毒；GAD65，谷氨酸脱羧酶；HLA，人类白细胞抗原；IAPP，胰岛淀粉样多肽；NETosis，中性粒细胞胞外陷阱激活与释放；PG，肽聚糖；PPIs，质子泵抑制剂；RNP，核糖核蛋白颗粒；SCLE，亚急性皮肤红斑狼疮

双胞胎研究和无症状携带者的风险遗传变异支持额外的因素是需要疾病渗透。在小鼠中测试时，只有罕见的中枢耐受性缺陷被认为独立于微生物群或环境信号；然而，人类单基因表型的严重程度和临床异质性也很可能受到微生物群的调节。

同样，携带自身免疫驱动的主要组织相容性复合体(MHC)单倍型。在啮齿动物模型中，只有在微生物存在的情况下才会导致肠道和关节炎症性疾病。相反，某些MHC多态性可以选择免疫介导的疾病中的保护性微生物。

此外，TLR7通路，或ATP门控阳离子通道P2X7受体的遗传改变影响宿主免疫和肠道屏障功能，从而增加微生物易位和自身免疫的易感性。这些只是一些选定的例子来说明遗传危险因素在微生物群背景下易患免疫学疾病的各种情况。

药物

药物特别是抗生素，是明显的“环境”因素，广泛影响人类微生物群。抗生素分别影响自身免疫性和过敏性疾病模型的发生率或严重程度。在人类中，众多研究表明，类似的影响可能发生在某些抗生素上。

重要的是，有一些众所周知的例子，非抗生素药物通过肠道微生物群影响免疫介导的疾病。例如，柳氮磺胺吡啶是一种前药，在风湿病中发挥免疫调节作用之前，需要由肠道微生物群激活。在许多其他药物中，这种转化最近已映射到人类微生物组。

代谢物

此外，肠道微生物产生一种竞争性代谢物，影响对乙酰氨基酚（也称为对乙酰氨基酚）的肝脏代谢，这是一种广泛使用的治疗各种炎症性发热疾病的辅助药物。其他药物已知抗菌活性，但常规用于全身自身免疫性疾病，最显著的是抗疟药物——羟氯喹。目前尚不清楚这种药物是否通过对细菌或真菌微生物的抗菌作用部分作用于宿主，但鉴于其已知的作用模式，这是合理的。

饮食

除了药物外，饮食是一个重要的环境变量，广泛影响免疫系统和微生物群。不同纤维、色氨酸或脂肪酸含量的饮食可以通过各种机制调节免疫介导的疾病。低膳食纤维与能够将膳食纤维发酵成短链脂肪酸的微生物群减少有关，通过G蛋白偶联受体介导的致耐受机制。膳食纤维的增加与短链脂肪酸的产生增加有关，从而导致调节免疫反应，并在各种模型中防止过敏和炎症。

此外，饮食敏感的乳酸菌可以在神经炎症中起保护作用，但也可以通过I型干扰素反应来促进炎症和抗病毒免疫，从而根据I型干扰素的作用来调节自身免疫性疾病，例如促进SLE或改善动物模型中的多发性硬化。在狼疮易发的宿主中，一种致病性的罗伊氏乳酸杆菌菌株被一种高抗性淀粉的饮食所抑制，这种淀粉发酵成短链脂肪酸，限制了罗伊氏乳酸杆菌的生长，降低了肠道的通透性。

紫外线

吸烟

吸烟类似于紫外线，对宿主和可能的微生物有多向作用。与类风湿性关节炎有关的一个独特的例子是，吸烟瓜氨酸化类风湿性关节炎自身抗原，这一过程也是由口腔致病菌放线菌所致的，如上文所述。吸烟改变的呼吸道微生物群是否有促使类风湿关节炎的发病机制尚不清楚。

卫生和生活方式的差异影响微生物的组成，这反过来又改变了自身免疫性和过敏性。

性激素

最后，应该注意的是，除了这些环境因素外，性激素还会影响肠道微生物，从而影响自身免疫。自身免疫倾向的雌性无菌小鼠从同一小鼠株的雄性小鼠获得一个微生物群，可防止进展为胰岛细胞自身免疫。特定微生物群如何影响小鼠自身免疫的一种可能性是通过血液睾酮水平的适度升高，这反过来影响免疫反应，但不影响女性的生殖发育和健康状况。最终，环境因素、性激素和微生物群之间的联系仍有待在精心设计的、涉及免疫介导疾病个体的纵向研究中评估。

正如前面的章节所总结的，遗传学、表观遗传学和环境因素导致免疫失调和外周耐受的断裂，这反过来又会导致对微生物群的异常免疫反应和失调。这些影响可能在幼儿期发展，也可能在青春期后荷尔蒙变化中触发，那时许多免疫介导的疾病出现了。根据卫生假说，失调菌群也可能被遗传给后代，并可能导致免疫介导的疾病的迅速上升。

图3免疫介导疾病发病机制中的病理-宿主免疫相互作用

宿主-微生物群的相互作用被几个屏障分开，即肠上皮屏障、肠淋巴屏障（GLB）、肠血管屏障（GVB）、血脑屏障（BBB）和血视网膜屏障（BRB），后两个屏障导致大脑和眼睛的免疫特权状态。其机制包括细菌移位、天然免疫激活、T辅助细胞（TH）歪斜、与自身抗原的交叉反应和翻译后修饰，以及识别微生物抗原和自身抗原的双T细胞受体（TCRs）。

未显示表位扩散和旁观者激活，这可能发生在所有情况下，当病理生物转移到内脏器官。

鸡肠球菌还刺激狼疮患者滤泡辅助因子（TFH）和自身抗体的产生。Ro60直系表达细菌在狼疮患者中引起Ro60自身免疫反应；肠道中的类泰奥托米克龙杆菌、口腔或肠道中的大量放线菌和阿米巴棒状杆菌，除了狼疮外，还可能导致Sjógren综合征，丙酸假丙酸杆菌与亚急性皮肤狼疮皮损通过交叉反应。

gnavus瘤胃球菌在狼疮性肾炎时扩张，可与狼疮双链DNA发生交叉反应。抗磷脂综合征是一种凝血性自身免疫性疾病，鸡肠球菌传染性支气管炎也加重了这种疾病，它诱导肝脏中的自身抗原β2GPI。

c|免疫特权器官。阿克曼菌（Akkermansiamuciniphila）在多发性硬化症中增强TH1反应，并且未定义的微生物群与GDP-l-岩藻糖合酶（一种神经炎症疾病的自身抗原）交叉反应。未定义的小鼠肠道微生物群与TH17细胞交叉反应，识别自身免疫性葡萄膜炎的自身抗原——视黄酸结合蛋白（IRBP）。

重要的是，微生物失调本身通过各种机制引起失调的免疫反应，包括T辅助细胞倾斜、旁观激活、表位扩散、交叉反应和双T细胞受体(TCR)刺激（图3），它们分别作用于疾病的易感性、引发和传播（表1）。

表1微生物群对非肠道自身免疫性疾病的起始，繁殖和改善的影响

在本节中，我们重点讨论了自身免疫性疾病中发生的免疫机制，尽管它们同样适用于过敏性和同种免疫性疾病。此外，一旦免疫耐受被打破，组织耐受性决定了器官损伤是否会发生。

T辅助细胞倾斜

Th1和Th17细胞反应导致炎症组织损伤。在病原体感染或组织损伤期间，对微生物群的稳态免疫反应可分别向促炎或修复程序倾斜。重要的是，感染过程中的细胞凋亡被证明导致Th17细胞的反应是自发的。此外，某些共生诱导粘膜T细胞向Th1、Th17、T滤泡辅助细胞或细胞毒性CD8+T细胞分化，促进易感宿主的免疫介导疾病。

此外，肠道中的某些辅助性T亚群可以进一步根据共生菌与肠道病原体诱导的细胞因子分泌谱进行功能分离。例如，小鼠SFB在稳定状态下促进IL-10+非炎症Th17细胞，而小鼠肠道致病菌鼠柠檬酸杆菌在肠道感染过程中诱导干扰素γ+炎性Th17细胞。

值得注意的是，当在稳态与炎症过程中由相同的共生物种诱导时，T辅助亚群的分化甚至可能是不同的。阿克曼菌Akkermansiamuciniphila在体内诱导小鼠T滤泡辅助细胞和Th17细胞在炎症中的作用。艾克曼菌也能促进人Th1细胞的体外倾斜，并在多发性硬化症患者中富集。这些研究只强调了支持微生物对T辅助细胞倾斜的影响的多个证据之一。

旁观激活

病原体可以在感染过程中以与抗原无关的方式激活自身反应性的T和B淋巴细胞，其途径是产生炎症环境，这种机制被称为旁观者激活。类似的情况可能是微生物群中的致病生物，它们促进促炎症而不是耐受性信号。几种共源MAMPs，如LPS、肽聚糖和其他尚未定义的MAMPs已被证明了能激活先天传感器，核苷酸结合寡聚结构域(NOD)样受体和TLRs，进而导致自身免疫性和炎症性疾病。

表位扩展

病毒和其他溶细胞感染可导致抗原释放和分子内以及分子间表位扩散。在病毒感染或肠道屏障功能改变等炎症条件下，破坏组织的肠道微生物群也可能参与这一机制。例如，鸡肠球菌从肠道转运到内脏，从而诱导RNA和双链DNA的自身抗体，并促进对β2-糖蛋白I和ERV抗原的自身免疫。自身抗原的翻译后修饰是另一种可能促进多个表位靶向性的机制，如口腔致病菌放线菌在类风湿关节炎中瓜氨酸化自体抗原所示。

交叉反应

交叉反应，通常在自身免疫中被称为分子模拟，在统计上很可能是由于来自微生物群的大量抗原。在具有适当MHC单倍型的宿主中，与交叉反应微生物群的持续定殖可代表免疫介导疾病对肠道和远处器官的持续触发。在人类微生物群中编码的自身抗原的同源抗原或非同源基因模拟表位提供了交叉反应抗原，刺激从患者中分离出的自活性T细胞和B细胞。

结合遗传或环境免疫过度激活，这些人类交叉反应的适应性免疫反应被证明在生物模型中介导远距离组织损伤。同样，与人类共栖抗原的交叉反应性与影响非肠道器官的耀斑有关。在这些环境中，细菌易位可能不是非肠自身免疫所必需的，特别是如果淋巴细胞的异常肠道归巢容易导致自身免疫反应的传播，但每当肠道屏障完整性受到损害时，细菌易位很可能起作用。

双T细胞受体

携带TCRs的T细胞可以识别微生物抗原和自抗原，这是在某种情况下肠道共生体如何触发自身免疫的另一个机制。在小鼠中，SFB通过双TCR淋巴细胞诱导遗传倾向关节炎模型中Th17细胞反应，以增强肺自身免疫。人类共生体是否通过双重TCR刺激导致人类自身免疫性疾病尚不清楚。

在这些变化过程中生长出来的某些肠道共生体可以通过降解粘液或IgA或增加肠道上皮通透性降低肠道屏障功能，其他的则使T辅助细胞分化倾向于促炎症表型，还有一些则通过促炎性MAMPs和代谢产物提供先天性刺激和旁观者激活。这些事件导致对交叉反应共生抗原的增强反应，而交叉反应共生抗原是无害的，在健康人群中可能普遍存在。

另外，细菌易位促进进一步的免疫活化，并且根据易位菌株，可促进远处组织的自身免疫病理。所有这些机制都可能协同作用，并涉及多个致病菌或伴随或丧失多种有益菌。

此外，由于环境因素（例如饮食，药物和感染），致病菌的屏障紧密度和向外生长的变化可能解释了慢性免疫介导疾病与致病菌而非因病引发的急性疾病相比的发展过程。并在病原体清除后再次汇出（表2）。所有这些因素都导致了慢性免疫介导疾病的异质性，并需要一种个性化的方法来理解，诊断和治疗这些疾病。

表2免疫介导疾病及其与传染源的关系及与病原菌的慢性定殖

基于微生物群的个性化治疗

考虑到遗传易感宿主中宿主与微生物群相互作用的复杂性，针对微生物群的疗法在理想情况下是个性化的。

微生物谱分析以及免疫介导疾病个体的遗传图谱可进行风险分层，并选择可能受益于微生物群靶向治疗的患者。粪便微生物群移植和益生菌是相对非特定的方式提供有益的微生物并导致个体间的可变反应。系统地鉴定介导抗炎作用的微生物组中的小分子是可取的，并且是迅速发展的。

除了开发利用细菌代谢产物或联合体的治疗方法外，抑制病理生物以更有选择性地从微生物组中去除免疫原性触发器也很有吸引力。

去除诸如“关键致病菌”之类的持续性诱因可能会导致某些人缓解，或预防易感人群中疾病的发展。取决于致病菌的生理功能，此类干预措施可能会对宿主产生负面健康影响，也可能不会产生负面影响。

因此，去除致病菌的概念代表了个性化医疗的极端要求，并且需要对正确的患者队列进行初步鉴定。一种类似的方式是针对单基因疾病的靶向基因疗法。可以设想几种基于微生物的个性化方法，下面将进行讨论。

靶向微生物群的抗生素

动物研究表明，使用常规抗生素可以改善或预防免疫介导的疾病。也有涉及常规抗生素的罕见病例案例研究。我们需要更有选择性的抗生素，以避免旁观激活，同时也需要制定新的预防抗生素耐药性的行动机制。

然而，即使有针对性地去除，也有可能通过间接改变微生物生态系统而产生意想不到的后果。我们还需要做更多的工作来开发更有选择性的抗生素或替代方法，如原位微生物群落工程。

免疫病原体

预防传染病的疫苗已经彻底改变了医疗保健，延长了数百万人的生命。疫苗方法是安全、持久和有效的。鉴于致病菌与传染源具有相似的免疫靶点，这种方法可能对免疫介导的微生物感染性疾病有用。

然而，根除致病菌的风险在于，它们可能在另一种疾病环境或健康宿主中具有有益的作用。

在动物模型中，肌肉注射抗易位致病菌鸡肠球菌的疫苗在防止易位到内脏和系统性自身免疫方面是安全和有效的。考虑到肠道粘膜的耐受环境，口服疫苗可能更难开发，但可以设想用于非易位共有体，例如肠道中的交叉反应触发，尽管应注意避免触发对交叉反应表位的反应。

肠道微生物的饮食调节

在一个高度控制的环境中，饮食被实验证明是恢复菌群失调小鼠肠道微生物群中的优生状态和抑制致病菌生长的一种简单方法；然而，鉴于个人饮食和反应的多样性，人类的饮食调节需要一种高度个性化的方法。

在实践中可能很难坚持特定的饮食方案，但是实验模型已经显示了饮食干预的明显益处，饮食干预可以改变免疫介导疾病中的微生物群。从理论上讲，将宿主遗传学和微生物组对饮食的反应结合起来，应该能够为患有慢性免疫介导性疾病的人制定个性化的饮食方案，对于患有代谢性疾病的人而言也在不断发展。鉴于人类研究数量有限以及介导治疗反应的因素十分复杂，饮食作为一种治疗方式仍未在实践中使用。

饮食可以直接影响免疫系统或通过肠道菌群介导宿主效应。饮食还可以加强肠道屏障，从而改善微生物群和宿主之间的界面。在饮食-微生物-宿主相互作用这一复杂领域中，还需要进一步的机理研究。评估定制的饮食调节肠道菌群在预期根据其微生物群落结构做出反应的患者人群中的功效也必不可少。

此外，还应解决饮食引起的肠道微生物群的重组是否持续并具有持久的宿主效应。在健康个体中，肠道微生物群的组成很容易因饮食而改变，一旦停止饮食，便会恢复为原始形态。有趣的是，饮食不仅会迅速影响人类肠道菌群，还会影响肠道病毒，这也可能有助于研究饮食如何影响免疫介导的疾病。

总体而言，特定宿主中饮食与微生物群落相互作用的复杂性和个体间差异使得为免疫介导的疾病制定特定饮食方案具有挑战性。然而，对于那些寻求通过非微生物方法通过肠道微生物组改变其疾病的个体而言，饮食调整将仍然是一种有吸引力的辅助疗法。

噬菌体靶向治疗

病毒以噬菌体为主导，而噬菌体与微生物群的细菌成员共同进化。天然噬菌体和合成噬菌体都可以代表一种针对性强的方法，与抗药性病原体类似，可以消灭免疫介导疾病中的致病菌。例如，针对参与IBD发病机制的肺炎克雷伯菌菌株的噬菌体目前正被生物技术公司评估用于干预。

最近在动物模型中证明了在酒精性肝病中成功地将噬菌体靶向肠球菌。该方法对于其他与免疫介导的疾病有关的肠球菌属也是可行的，它会遵循上面提到的个性化医疗保健模式，特别适合那些易患免疫介导疾病并被“关键病理生物”定植的个体。

还可以构想组合噬菌体疗法，以解决涉及免疫介导疾病的几种不同菌株，例如PSC（其中三个物种协同作用：肺炎克雷伯氏菌，变形杆菌和鸡肠球菌）。与疫苗接种方法类似，噬菌体疗法可能仍然存在理论上的风险，即在不同的情况下去除菌株可能是有益的。然而，这两种方法都比传统的抗生素更有针对性，会导致多种脱靶效应。

自身免疫性真菌

健康人的肠道菌群，即共生真菌群落，其多样性似乎不如微生物群的细菌组成部分，但仍相当丰富。对IBD患者的研究一直显示，真菌多样性总体下降，念珠菌种类过度生长。众所周知，克罗恩病患者会产生高滴度的抗酿酒酵母抗体。这些抗体针对在许多真菌（不是所有）细胞壁中发现的甘露聚糖，并且带有酿酒酵母的无菌小鼠的定植加剧了结肠炎。

值得注意的是，检测真菌抗原的基因突变，如CARD9和CLEC7A与IBD有关。此外，马拉色菌限制性结肠炎与克罗恩病患者的结肠粘膜有关，特别是那些具有CARD9多态性的患者，并且限制性马拉色菌通过CARD9信号加重小鼠的结肠炎。

自身免疫性病毒

人类有一个由单链RNA、双链RNA、单链DNA和双链DNA病毒组成的多样性病毒群。其中许多是噬菌体，但病毒组也包括人和动物病毒，以及通常感染植物、古细菌和真菌的ERV和病毒。

考虑到病毒在宿主细胞内复制的内在要求，病毒是否真的可以被认为是共生的还有待于理解，不过，从多器官系统宿主的角度来看，病毒可以通过促进免疫发育提供益处，影响组织结构和促进对癌症的免疫监测。

不同的病毒在保护或加剧免疫介导疾病方面可能有不同的作用，这取决于环境。

跨界合作

微生物群落中不同界并非孤立地行动。新的证据表明，细菌、病毒、真菌、古细菌和真核生物（如蠕虫和原生动物）之间存在着直接和间接的（即通过宿主免疫）越界相互作用。这可能解释了不同人类宿主之间的许多差异。

肠道共生菌在相互作用中促进或防止病毒感染

在小鼠中进行的几项研究表明，肠道共生菌在相互作用中促进或防止病毒感染。这些相互作用可能会超出短暂的病毒感染，从而影响慢性自身免疫和炎性疾病。

例如，在人类克罗恩病中发现的一种常见基因变体ATG16L1，仅在小鼠感染诺如病毒时，才重新表现出小鼠克罗恩病样。鼠诺如病毒还引起IL-10缺陷的肠道炎症，但未引起野生型小鼠的肠道炎症。在这些模型中，病毒引起的肠道炎症均取决于细菌的存在。

饮食-细菌-噬菌体的相互作用可能在调节系统性自身免疫中起作用

另一个新兴的跨界实例涉及基于两项无关研究的罗伊氏乳杆菌内的噬菌体。在TLR7转基因模型中，通过广泛增加浆细胞样树突状细胞和干扰素信号，一株罗伊氏菌与系统性狼疮有关。

如上所述，高抗性淀粉的饮食导致短链脂肪酸的产生，抑制了罗伊氏杆菌，保护小鼠免受疾病侵害。从机理上讲，短链脂肪酸介导的抑制可能是通过一个噬菌体介导的，该噬菌体在罗伊氏乳酸杆菌和其他乳酸菌中产生，以响应微生物群衍生的短链脂肪酸。

噬菌体的溶解循环反过来可以杀死宿主细菌，从而影响宿主的炎症反应。尽管这仍有待正式评估，饮食-细菌-噬菌体的相互作用可能在调节系统性自身免疫中起作用。

肠道菌群与ERV的相互作用可能与全身免疫反应有关

最后，另一个跨界的相互作用源于ERVs在自身免疫中的潜在作用。ERVs和抗ERV自身反应与狼疮等自身免疫性疾病的发病有关。

在狼疮小鼠模型中，ERV糖蛋白gp70的表达导致免疫复合物沉积引起的肾炎，而ERV沉默蛋白的减少与小鼠和人狼疮中ERV表达的升高有关。

肠致病菌鸡肠球菌易位到狼疮易感小鼠的肝脏可诱导肝细胞ERVgp70的表达。口服不可吸收万古霉素可降低鸡肠球菌以及肝脏和血清中的ERVgp70水平。万古霉素同样降低了抗ERVgp70抗体和免疫复合物，导致狼疮性肾炎的严重程度降低，这一表现可由小鼠的ERVgp70免疫复合物介导。

因此，肠道微生物群与ERV的相互作用可能与全身免疫反应有关，这一领域除了淋巴损伤外，还未被广泛研究。

然而，重要的是，宿主遗传倾向、环境和各种不明确的微生物因素决定了哪些共生体在免疫介导的疾病中发展为病理生物。这种对环境的依赖有助于解释为什么某些细菌在一种疾病中可能有益，但在另一种疾病中可能致病，这与宿主因素的众所周知的例子相似（例如，I型干扰素缓解多发性硬化与促进SLE）。

最后，进化压力可能不仅导致慢性疾病，这些疾病是由控制病原体的过程选择的（例如镰状细胞病和抗疟疾），而且还可能导致非传染性疾病，这些疾病的结果是试图遏制共生体。允许共生体越过障碍进入宿主可能有进化上的好处（如宿主防御）。随着易感宿主中宿主-微生物群相互作用的病理结果得到更好的定义，这是一个值得进一步探讨的有趣问题。

参考文献：

RuffWE,GreilingTM,KriegelMA.Host–microbiotainteractionsinimmune-mediateddiseases[J].NatureReviewsMicrobiology,2020:1-18.

新冠肺炎是一种由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的呼吸道疾病，截至2020年5月1日，全球已有330多万人感染，致病和死亡率高，人类生命受到了极大威胁。近日，来自香港中文大学医学院SiewC.NG教授及其团队在国际顶级期刊《Gastroenterology》发表的一篇题为：AlterationsinGutMicrobiotaofPatientsWithCOVID-19DuringTimeofHospitalization（COVID-19患者住院期间的肠道菌群变化），揭示了COVID-19患者住院期间的肠道菌群特征，及其与疾病程度和粪便病毒载量的关联。虽然此项研究样本量有限，而且只包括中/重度疾病的住院患者，但是研究人员认为这些发现表明个体的肠道微生物组结构可能会影响宿主对SARS-CoV-2感染的敏感性和反应。这些数据突出了一个新的概念，即新颖和有针对性的肠道菌群调节方法可能代表着新冠肺炎及其共病的一条治疗途径。

摘要

背景

实验设计

1.受试者筛选

其中：

2.粪便样本采集

新冠肺炎患者每周连续采集粪便标本2~3次，直至出院。

3.样本分析手段

利用RT-PCR检测技术对粪便样品中的SARS-CoV-2定量。再利用宏基因组测序技术对粪便样品进行微生物分析。

主要结果

1.新冠肺炎患者肠道菌群变化及病程纵向变化。新冠肺炎患者肠道菌群的特点是条件致病菌富集，而有益共生菌减少。并且这种菌群失调在新冠肺炎病程中持续存在，即便是在SARS-CoV-2清除/恢复之后。

A).通过PERMANOVA检验确定脂肪肝、年龄、性别、糖尿病、抗生素使用、高脂血症在肠道菌群组成中的影响大小。结果表示新冠肺炎感染对肠道菌群组成的影响最大（P=0.002，**p<0.01，*p<0.05）

B).基于Bray-Curtis相异度的NMDS(非度量多维尺度)图观察COVID-19微生物群落的变化。从整个微生物群落水平看，健康对照组和COVID-19(abx-)的粪便微生物群各自聚集，且COVID-19(abx-)的微生物群落更具异质性。新冠肺炎患者伴随着抗生素的使用，其微生物群落组成与健康对照组差异越来越大。

C).新冠肺炎患者在病程中的肠道菌群与健康对照组的不同。Bray-Curtis计算。灰色区域表示健康对照者肠道菌群的Bray-Curtis差异范围，黑色实线表示健康个体之间的中位数差异。“圆点”表示使用了抗生素，“三角形”表示未使用抗生素。总体而言，所有新冠肺炎患者的肠道菌群都保持着稳定，但无论是在疾病进展中还是在SARS-CoV-2清除后，其肠道菌群都与健康对照组明显不同。值得注意的是，患者CoV4在第5天出院，但他在第22天的肠道微生物群与健康人还是持续不同。

ramosum和Clostridiumhathewayi菌种，且Coprobacillus菌已被证明能显著上调ACE2在小鼠结肠中的表达。与此相反，两种最常见的益菌Alistipesonderdonkii和Faecalibacterium

3.拟杆菌物种可能通过阻碍SARS-CoV-2通过ACE2进入宿主，而在抗击SARS-CoV-2感染方面具有潜在的保护作用。肠道Erysipelotrichaceae科可能在增强宿主肠道感染SARS-CoV-2方面发挥作用。

结论

TIPs：

轻度，如果没有肺炎的影像学证据

中度，如果肺炎伴随发烧和呼吸道症状出现

严重，如果呼吸频率≥30次/分钟，呼吸环境空气时血氧饱和度≤93%，或动脉血氧分压/氧体积分数≤300mmHg（1mmHg=0.133kPa）

危重，如果休克或呼吸衰竭需要机械通气或器官衰竭需要重症监护。

近日，美国加州理工的一项研究表明，当防止啮齿动物食用粪便时，它们的小肠微生物群与人类肠道中的微生物群落更为相似。

越来越多的人研究表明肠道微生物群参与人身心健康的许多方面，因为大多数营养和药物都是在这个位置被身体吸收的。为了研究肠道微生物群，研究人员通常使用小鼠和大鼠，因为这些动物很容易照顾、繁殖迅速，并且与人类有许多生物学上的相似之处。但人类和这些动物之间存在着显著的差异。其中一个差异-实验室啮齿动物吃自己粪便的倾向-可能对与小肠微生物群有关的研究有重大影响。

近日，发表在“Microbiome”杂志上的一项研究中，RustemIsmagilov实验室的研究人员发现标准实验室小鼠（消耗粪便）在其小肠微生物群落中与人类相比可能有重要的差异。

研究界几十年来一直意识到实验室啮齿动物消耗粪便，这是一种被称为共养的做法，但尚未理解的是，这种活动实际上是如何影响小肠内的条件的。大多数研究人员通过将老鼠安置在允许粪便通过电线的地板上来解决共生问题。然而，老鼠和老鼠非常擅长吃便便，因为它出来了，因此研究人员怀疑电线地板实际上可能没有那么有效。

在这项研究中，进一步实验室小鼠小肠中的微生物群，以了解当这些小鼠被阻止食用自己的粪便时，微生物群及其功能是否不同，如果这样做会使这些实验室小鼠更类似于人类。为了找出答案，研究小组给老鼠安装了“尾巴杯”-基本上是小老鼠尿布，捕捉动物的繁殖力，防止它们吃。研究人员分析这些尿布症小鼠的肠道含量和微生物群落时，他们发现与标准小鼠相比，小肠的肠道存在显着差异。

Bogatyrev称通过共同预防将粪便细菌带入小肠的过程是“自我重新接种”。通过消耗它们自己的粪便，小鼠将细菌从大肠重新引入小肠，并改变上消化道的状况和微生物群落。

遗憾的是，该研究中Bogatyrev博士和他的同事并未试图确定自我再接种一般如何影响涉及小鼠的研究，但他们怀疑，如果小鼠模型的消化系统的行为不像人类的消化系统，那么可能会对许多研究领域产生广泛的影响。

但是研究人员指出：“一个领域可能是饮食研究。”“如果小肠中有更多微生物，反过来会影响那里的胆汁酸成分，饮食中的营养成分可能会被不同地吸收。例如，脂肪。另一个区域可能涉及益生菌和肠道微生物生态自我再接种可能会在控制给药方案中导致不一致的结果，因为您不知道动物本身如何将益生菌重新引入肠道。

此外，对共同预防至关重要的另一个大领域可能是药物研究。研究人员在临床前模型中使用啮齿动物，所施用的药物通常被小肠吸收，在那里它们可能会受到小肠微生物群的影响。这项工作表明，自我再接种的效果需要经过严格控制排除，这将为未来肠道微生物研究带来很多新发现和机会。

参考文献

孩子出现偏瘦小，不太会说话等状况有可能是发育迟缓的信号。

调查显示，有97%的家长不知道宝宝生长发育的基本规律；30%的家长即使发现宝宝出现生长发育迟缓时，也会盲目乐观；还有部分家长甚至认为发育迟缓太少见，根本不会发生在自己孩子身上。

但其实孩子出现发育迟缓的概率比我们想象的更高，关于目前发育迟缓的人数，我们来看一组最新的统计数据：

也就是说，世界上有大约四分之一的五岁以下儿童受发育迟缓的困扰。

此外，儿童营养状况与死亡率的变化也有着密切的关系。据世界卫生组织报告，全球5岁以下儿童死亡归因于营养不良的比例达35%，急性重度营养不良儿童的死亡风险是非营养不良儿童的9倍。

那么发育迟缓究竟是什么？会带来什么后果？所谓的最关键时期是哪个阶段？与哪些因素有关呢？

发育迟缓/矮小是指在生长发育过程中出现速度放慢或是顺序异常等现象。生长发育迟缓表现往往是多方面的，多有体格发育、运动发育及智力发育落后但也可以某一方面为突出表现。

如果家长不引起重视，有可能导致错过了最关键的时期。

《中国0-6岁儿童营养发展报告》指出：儿童早期特别是从胎儿期到出生后2岁（生命早期1000天），是决定其一生营养与健康状况最关键时期。

在这个关键时期的营养不良，可能导致儿童不可逆转的生长和认知发育迟缓，影响智力潜能的发挥，降低学习能力和成年后的劳动生产能力，导致成年后患肥胖、高血压、冠心病、糖尿病等诸多慢性疾病的风险增大。

判断营养状况指标：

MAZ——微生物群/年龄Z评分

HAZ（LAZ）——身高/年龄Z评分

WHZ——体重/身高Z评分

WAZ——体重/年龄Z评分

世界卫生组织定义的生长发育标准：

发育迟缓：年龄在0-59个月的儿童中低于身高/年龄中位数两个标准差的百分比，HAZ≤-2.

消瘦：年龄在0-59个月的儿童中低于体重/身高中位数两个标准差的百分比，WHZ≤-2.

严重消瘦：年龄在0-59个月的儿童中低于体重/身高中位数三个标准差的百分比，WHZ≤-3.

临床评估

母亲怀孕妊娠史、生产过程、新生儿健康指标、家族史、发育史、体格检查、神经系统检查等。

量表评估

从运动、语言、社会适应能力、社交能力等多维度评估。

另外还可以结合影像学评估、基因评估、代谢评估、肠道菌群评估等。

注：早期如需自行观察评估，可对照参考文末附录——发育健康表。

发育迟缓的原因有很多，牵涉到比如母体子宫内生长迟缓、神经内分泌和激素因素、儿童早期腹泻和其他感染频繁、环境肠道功能障碍、环境毒素和遗传因素等。

在20%到25%被认为“发育不良”的婴儿和儿童中，生长发育不良始于母体子宫内：早产和宫内生长受限，尤其是两者的结合，会使产后孩子发育迟缓的风险增加2倍到7倍。

母亲的健康程度、成熟度、经济和社会地位在LBW发病中起着核心作用，并且伴随着孩子出生后的成长。易导致LBW和儿童发育迟缓的因素包括：

有中度或重度产妇营养不良、发育迟缓病史或早孕的病史；

妊娠体重增加不理想；

产妇吸烟；

不合适的婴儿喂养等。

肠道感染带来的影响包括明显的腹泻，以及一系列潜在的长期影响，如生长衰竭、认知障碍和后来的生活代谢综合征，这些可能伴随着‘无症状’（指没有明显的腹泻）或症状性肠道感染。

除了腹泻与认知受损的潜在关联之外，平克顿等人在巴西东北部的研究也报告了腹泻对生长的显著影响。Kvestad等人同时也描述了北印度儿童腹泻与独立于生长发育的认知障碍的关系。

导致这种感染的几种特定的肠道原生动物和细菌病原体包括肠凝性大肠杆菌、隐孢子虫、弯曲杆菌和贾第虫。

肠道感染，腹泻等状况不能忽视，有可能发展为发育迟缓，从而损害认知功能，甚至伴随着肥胖和慢性病的风险。

即使在没有腹泻的情况下，小肠对碳水化合物和α1-抗胰蛋白酶的通透性也会增加，营养素吸收不良。许多患有环境肠道功能障碍的儿童也缺乏被小肠吸收的微量营养素，如铁和锌，如果耗尽，会降低食欲、减少绒毛表面积和胃肠吸收能力。

小肠炎症与C反应蛋白水平高有关，伴随细胞因子的释放，从而降低食欲和食物摄入量，并阻碍软骨细胞生长因子的产生和作用。发育迟缓儿童白细胞介素6(IL-6)水平升高，锌的摄入不足和吸收不良也可能减弱线性生长。因此适当进行锌的补充也是有必要的，具体关于食物的干预将在后面的章节详细阐述。

小A——1岁，发育迟缓

——本案例数据取自我们的肠道菌群健康检测数据【谷禾健康数据库】

肠炎部分通过对照炎症指标发现降钙原素PCT和高敏C反应蛋白都超标，提示存在炎症情况。

针对过敏的情况，检查肠道屏障和LPS等指标并未发现异常，表明免疫状况并未有异常，主要的可能是之前经历过病原物感染，且肠道炎症一直存在。

炎症本身也会改变肠道菌群，这在后面章节会详细阐述。

在婴儿期或幼儿期出现环境肠道功能障碍（EED）可能会放大宫内和围产期持续的生长缺陷。

环境肠道功能障碍(EED)是一种以绒毛萎缩和隐窝增生为特征的获得性小肠亚临床疾病，病因不明，可能占所有发育迟缓病例的40%以上。

在生活在不卫生条件下的发育迟缓儿童中普遍存在环境肠道功能障碍，与食品和水中的微生物和寄生虫污染有关。对患有环境肠道功能障碍的儿童进行的生物标记研究表明，存在亚临床炎症，这可能是由于暴露于病原体、饮食变化或微生物群的干扰所致。除了炎症，微生物引起的厌食症也可能是一个因素。

决定环境肠道功能障碍的因素

发育迟缓的儿童LAZ值从出生到18至24个月之间通常会下降到最低点，这可能是因为快速成长的婴儿和蹒跚学步的孩子特别容易受到营养、感染和有毒的环境毒害。

结合胎儿、围产期和产后早期的营养缺陷，环境肠道功能障碍可能会限制营养的传递和利用，从而损害小肠上皮细胞、肾单位、胰腺β细胞、骨骼肌细胞和生长板软骨细胞的成熟和增殖。

导致发育迟缓的因素可能包括肠道微生物群的不成熟和某些肠道微生物和/或母乳成分的缺乏，如唾液化低聚糖，这些低聚糖促进肠道屏障完整性、营养利用和组织合成代谢。

最近的一项研究表明，贾第虫感染可能导致肠道异常通过直接破坏肠道微生物群。多项研究表明，一个不成熟的微生物群可能导致生长迟缓。尤其是，肠杆菌科的异常高患病率持续超过6个月的似乎与生长迟缓有关。已发表的研究表明，其中一些细菌可能直接损伤上皮。肠杆菌科以外的细菌，如链球菌，也可能直接造成伤害。越来越多的证据表明，不同的常驻微生物群对宿主既有有益的影响，也有有害的影响。

此外，微生物群培养免疫系统并诱导粘膜IgA的产生。

一项来自美国弗吉尼亚大学的研究，在271名0-24个月的出生队列中，每月对生长、腹泻发病率、疾病、病原体感染和抗生素接触情况进行评估。通过对6、12、18和24个月粪便样本进行16srRNA测序，来量化肠道菌群多样性和特定菌群的丰度。

营养不良的儿童与非营养不良儿童的肠道菌群落有显著差异

我们来看一项来自印度南部对发育迟缓幼儿肠道微生物群的纵向分析：

该研究针对印度南部每3个月至2岁出生队列中10名低出生体重和发育迟缓儿童（病例）和10名出生体重正常、无发育迟缓儿童(对照组）检测其肠道微生物群落组成和粪便微生物多样性。

发现所有儿童的多样性指数均随年龄增长而增加（P<0.0001），但发育不良的儿童的拟杆菌门相对丰度百分比高于对照组（P=0.043）。对照组儿童的微生物群中富含益生菌，包括双歧杆菌和粘膜乳杆菌，而发育不良儿童的微生物群中富含致病菌群，包括脱硫弧菌属和弯曲杆菌目。

在营养不良的情况下，特定细菌群的比例表达发生了改变——致病菌增加，有益菌减少

再来看一组87名6-59个月的儿童的粪便检测数据。

营养不良的两个队列的粪便微生物群落，包括肠杆菌、大肠杆菌、克雷伯氏菌和志贺氏菌在内的变形菌中致病菌群比例增加，在其他地方也已得到证实。不过需要注意与炎症性肠病的区分。

——本案例数据取自我们的肠道菌群健康检测数据【谷禾健康】

还是小A的报告，可以看到其有害菌比例偏高。

主要菌群中,正常菌以普通拟杆菌为主,此外他的双歧杆菌水平偏低一些。其他的菌均不是健康人的常见菌，且肺炎克雷伯氏菌也存在一定比例，需要对肠道菌群进行一定的干预。

中度或重度急性营养不良与肠道微生物群有因果关系，并与肠道微生物群的持续不成熟有关

美国华盛顿大学基因科学与系统生物学中心的MichelleSmith及其同事对非洲东南部内陆国家马拉维的317对双胞胎婴儿进行了研究，观察到3岁后发现，恶性营养不良(kwashiorkor)的病因除了营养摄入不足，还与肠道菌群有关。

为了验证肠道微生物群正常发育中的干扰与营养不良有因果关系的假设，研究人员首先将随机森林（RF）这一机器学习方法应用于16SrRNA数据集，该数据集是从健康马拉维婴儿和儿童在他们出生后的头三年内的粪便中连续采集的细菌。

基于该模型的指标MAZ用于定义营养不良程度不同的婴儿和儿童粪便微生物群的发育（成熟）状态。

将从6个月和18个月大的健康生长模式或不同程度营养不良的儿童身上获得的粪便样本移植到喂食代表性马拉维饮食的无细菌幼鼠体内。

结果发现：马拉维出生队列中营养不良的儿童肠道微生物群不成熟。与健康儿童的微生物群不同，未发育成熟的微生物群能将生长受损、骨形态改变和肌肉、肝脏和大脑中的代谢异常传递给无菌小鼠。

（A）马拉维婴幼儿正常肠道微生物群落发育模型，基于25个细菌类群的相对丰度，它们提供了定义个体（粪便）微生物群“年龄”或成熟状态的微生物特征

（B）健康（H）或发育不良和体重不足（Un）的婴儿和儿童的粪便样本移植到喂养马拉维饮食的无菌幼鼠的单独组中。营养不良捐献者的未成熟微生物群向小鼠传递了受损的生长表型。

（C）不成熟的微生物群的其中一部分也有生长发育迟缓的证据。接受了6个月宝宝的健康或营养不良的菌群的小鼠们不久后混在一起同居，导致健康供体微生物群（HCH）中的菌群群侵入营养不良供体在受体动物中的菌群，并防止生长障碍。

肠道菌群的能量收获对宿主代谢有很大的贡献。其影响食物中能量的获取、新的微量营养素合成和胆汁酸的稳态。

菌群通过将不可消化的饮食成分转化为上皮细胞可能吸收的能量形式，微生物群对成人热量需求的估计为10%。然而，体重不足的印度儿童粪便缺乏发酵复杂植物低聚糖和肽聚糖的微生物基因。同样，在新生小鼠蛋白质-能量营养不良模型中观察到盲肠和结肠细菌的丰度下降，以及它们能够代谢肽聚糖的基因丢失。因此，菌群失调会导致饮食中能量提取效率较低。

同样，维生素k和水溶性b族维生素的一部分是由肠道菌群合成的。这些菌株的耗竭在理论上可能影响宿主的维生素状态。营养不良儿童中发现了大量的维生素缺乏症，和蛋白质-能量营养不良的多项研究中的代谢组学分析表明，维生素代谢途径中中间体的浓度发生了变化。

当甘氨酸或牛磺酸结合胆汁酸进入小肠时，其乳化特性促进了膳食脂类和脂溶性维生素的摄取，其抗菌性能调节肠道微生物群落。一些细菌基因组编码增强其在胆汁中生存能力的酶。这些酶包括胆盐水解酶(BSH)，将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。这些微生物活动可能对宿主生理产生深远的影响，包括胃肠道转运和脂质代谢。

姜黄通过增加共轭胆汁酸、牛磺去氧胆酸和牛磺-胆酸硫酸盐的浓度来减缓无菌小鼠的胃肠道转运。此外，克隆BSHs的肠道表达改变了血浆、肝脏和粪便中胆汁酸的浓度，影响了参与脂质代谢的宿主基因的转录，降低了血清胆固醇，肝脏甘油三酯和体重增加。

研究人员熟悉使用标准化生长曲线来评估儿童生长与正常轨迹相比的进展。Planer博士指出，类似的方法可以应用于肠道微生物的发展，产生一个Z评分(MAZ)。通过对三组健康孟加拉婴儿和儿童的粪便取样，验证了这一假设。

为了阐明哪些细菌是健康婴儿和儿童IgA反应的靶点，居住在圣路易斯地区的40对双胞胎和他们的母亲被招募为健康对照组，从这些母亲和儿童中获得多个粪便样本。结果表明，儿童IgA靶向性的成熟，24个月大时，儿童的模式与母亲的模式相似。

然后将该方法应用于恶性营养不良综合征（蛋白质缺乏）的马拉维双胞胎，数据显示，与健康的双胞胎相比，患恶性营养不良综合征的双胞胎肠杆菌具有很强的IgA靶向性。给药后，肠杆菌科的IgA靶向性降低。

此外，阿克曼菌(Akkermansia)是健康儿童微生物群中IgA的靶点。进一步的研究表明，从营养不良儿童的肠道微生物群中纯化的IgA阳性细菌群的转基因小鼠受体表现出肠道组织病理学，其特征是肠上皮屏障破坏和体重减轻；可通过从一个健康的微生物群中给药两种IgA靶向细菌来防止这些影响。

如上所述，随着儿童年龄的增长，肠道微生物群落存在着相当可重复的演替。普雷沃菌属在发展中国家正常儿童出生后的头五年中数量普遍增加。相比之下，肠杆菌科减少，是生命前六个月最丰富的。在最初的两年后，韦荣球菌属、链球菌和乳酸杆菌同样减少。

一项研究中对1300名中重度腹泻儿童的粪便中的微生物进行了分析，与来自1735名无腹泻对照儿童的样本相比。这些儿童年龄不到60个月，来自肯尼亚、冈比亚等。研究表明，某些特定的菌群与生长不良有关。最引人注目的是链球菌和大肠杆菌与生长发育不良的关系。此外，普雷沃菌属和粪杆菌属在所有年龄类别中都与良好的生长有关。在定植志贺氏菌严重的患者中，发现某些乳酸菌对腹泻有保护作用。唾液乳杆菌菌株在体外培养时抑制了所有志贺氏菌和腹泻大肠杆菌的生长。

国际著名临床诊断实验室创始人StephenBarrie博士对肠道失调定义为“具有有害影响的肠道菌群的生存状态”。

肠道失调有四种类型：腐败、发酵、缺陷和致敏

参考自：StephenBarrieND.IntestinalDysbiosisandtheCausesofDisease.healthy.net

一、腐败

腐败失调是由于饮食中高脂肪和动物肉，低不溶性纤维。这种饮食结构会使粪便中拟杆菌的浓度升高，双歧杆菌的浓度降低。增加胆汁流量，诱导细菌脲酶活性。这种饮食引起的菌群动态变化主要发生在厌氧菌之间，但其影响可通过胆汁或尿胆素原中粪便pH值的升高（部分原因是氨生成量升高）和短链脂肪酸（特别是丁酸）的减少来衡量。

腐败失调有关的菌与疾病风险：

1、拟杆菌、变形杆菌和克雷伯氏菌中发现尿素酶，由高肉含量的饮食诱导，将尿素水解成氨，提高粪便pH值。相对较高的粪便pH值与结肠癌的发病率较高有关。

2、氨基酸的细菌脱羧作用产生血管活性和神经毒性胺，包括组胺、八胺、酪胺和色胺；这些胺通过门静脉循环吸收并在肝脏中脱氨。在严重的肝硬化中，它们进入系统循环，导致脑病和肝功能衰竭低血压。

3、细菌色氨酸酶将色氨酸降解为致癌酚类物质，与脲酶一样，是由高肉类饮食引起的。

4、细菌酶如β-葡萄糖醛酸酶能水解结合的雌激素和胆汁酸。肝脏结合和胆汁排泄是调节体内雌激素水平的重要机制。细菌去连接增加雌激素的肠肝循环。西方饮食会增加粪便中去结合酶的水平，降低粪便中的雌激素水平，提高血液和尿液中的雌激素水平，可能会导致乳腺癌的发生。

5、β-葡萄糖醛酸酶和其他水解细菌酶也能解结合胆汁酸。去结合胆汁酸对结肠上皮有毒并引起腹泻。它们或其代谢物似乎致癌，被认为有助于结肠癌和溃疡性结肠炎的发展。肠道菌群也会将原代胆汁酸（如胆酸和鹅脱氧胆酸盐）还原为次级胆汁酸（如脱氧胆酸（DCA）和石胆酸）。继发性胆汁酸的吸收效率低于原发性胆汁酸，更有可能导致结肠癌的发生。结肠癌的患病率与粪便中DCA的浓度成正比。

二、发酵

这是由于内源性细菌在胃，小肠和盲肠中过度生长而引起的碳水化合物不耐症。小肠细菌过度生长的原因和影响已得到很好的表征。

胃酸过少，运动异常，手术盲环引起的淤滞，免疫缺陷或营养不良都会促进细菌的过度生长。小肠寄生虫病也可能导致细菌过度生长。小肠细菌过度生长引起的某些损害是由细菌蛋白酶的作用引起的，这些蛋白酶降解胰腺和肠道刷状缘，导致胰腺功能不全，粘膜损害和吸收不良。

在更严重的情况下，肠绒毛变钝变宽，单核细胞浸润固有层。细菌过度生长引起的内毒素血症会导致实验动物的肝损害。

胃细菌过度生长会增加全身感染的风险。胃细菌可以将饮食中的硝酸盐转化为亚硝酸盐和亚硝胺。因此，胃酸过少的人患胃癌的风险增加。小肠的一些细菌感染会增加肠的通透性。

碳水化合物不耐受可能是细菌过度生长的唯一症状，无法与肠道念珠菌病区分开。无论哪种情况，都可以将膳食糖发酵产生内源性乙醇。小肠长期暴露于乙醇本身可能会损害肠道通透性。糖的细菌发酵的另一产物是D-乳酸。小肠发酵可能是这些患者D-乳酸性酸中毒的原因。

根据治疗结果，研究肠道发酵综合症的英国医生初步得出结论，多数病例是由于酵母菌过度生长引起的，大约20％的细菌起源于细菌。症状包括腹胀，碳水化合物耐受不良，疲劳和认知功能受损。

三、缺陷

缺乏接触抗生素或饮食中的可溶性纤维不足可能会导致正常粪便菌群（包括双歧杆菌，乳杆菌和大肠杆菌）的绝对缺乏。缺乏症和营养不良是相辅相成的疾病，通常一起发生并接受相同的治疗。

四、致敏

对正常本地肠道菌群成分的异常免疫反应的加剧可能会导致炎症性肠病，脊椎关节病，其他结缔组织病和皮肤病（如牛皮癣或痤疮）的发病。负责任的细菌成分包括内毒素，它们可以激活替代补体途径和抗原，其中一些可能与哺乳动物抗原发生交叉反应。对强直性脊柱炎和炎症性肠病的治疗研究表明，致敏作用可以补充发酵过量，类似的治疗方法对这两种情况都可能有益。

临床研究表明细菌性营养不良与肠内或涉及皮肤或连接组织的多种炎症疾病有关。

炎症可能通过三种关键机制破坏微生物群。

首先，炎症触发免疫反应，将抗菌肽释放到肠腔；这种反应内在地防御病原体，但也可以针对共生微生物群。

第二，炎症增加腔内氧气水平。氧气通常从粘膜毛细血管网络向管腔扩散，形成一个氧梯度，严格调节氧、微氧和缺氧区内的微生物。这一梯度有助于塑造微生物生态，粘膜表面附近有兼性厌氧菌，缺氧腔中有严格的厌氧菌，并影响细菌转录。炎症过程中腔氧的增加选择性地促进耐气微生物的生长，特别是肠杆菌科及其病原体的生长。

第三，炎症产生活性氧和氮物种，通过促进某些细菌之间的呼吸来塑造微生物群。活性氧与腔内硫化合物结合形成四硫酸氧化产物。如斑疹伤寒杆菌等能利用四硫磷酸盐作为呼吸电子受体的细菌，比不能利用四硫磷酸盐的细菌具有选择性生长优势。鉴于炎症是环境肠道功能障碍的标志，这些机制可能有助于塑造营养不良儿童观察到的微生物失调。

在这个恶性循环中，肠道微生物群（通常含有来自不卫生环境的肠道病原体）的改变，会引发包括炎症、屏障功能障碍、易受病原体侵袭、转运改变等在内的肠道亚临床病理群，以及营养吸收不良。

这些病理学促进生长衰竭和持续性失调。当这种恶性循环出现在一个关键的早期发育期时，儿童的终身共病风险增加，包括身材矮小、健康和收入潜力下降、认知障碍、肥胖、2型糖尿病和心血管疾病。

饮食与营养

首先，从饮食习惯来说，宝宝在断奶后，食物供应情况和饮食传统在世界范围内各不相同。发展中地区的个人饮食习惯通常会选择食用富含复杂植物多糖的谷类和植物饮食，而不是西方饮食中的那些动物衍生食品和加工碳水化合物。

小B——2岁，发育迟缓

小B的报告，营养饮食部分提示的问题更大一些，首先主要营养中蛋白质摄入不足。

此外，膳食纤维摄入严重不足，这也是双歧杆菌和其他正常菌群占比不高而变形菌门占比很高的主要原因之一。顺带的也导致短链脂肪酸部分出现了两种缺乏。

为什么可以通过饮食干预？

从机理上讲，沿着肠道纵轴建立微生物群落是一个多因素甚至部分随机的过程，并在一定程度上受膳食碳水化合物的影响。

简单的碳水化合物被小肠吸收，留下不可消化的复合多糖，多糖是作为结肠微生物群的关键决定因素。膳食多糖、宿主和肠道微生物之间形成复杂的相互作用，它们代谢的多糖类型差异很大。例如，拟杆菌属含有大量的多糖降解酶，将抗性淀粉、植物细胞壁多糖、菊粉和纤维素代谢成短链脂肪酸和其他肠道可吸收的产物。

拟杆菌是结肠中动物源性糖蛋白最有效的降解菌之一，这就可以解释为什么该属在食用西方动物性饮食的个体中富集，而在食用植物性饮食的个体中富集较少，同时增加了这样一种可能性：如果缺乏拟杆菌，那么微生物群无法将不可消化的膳食成分转化为宿主可利用的能量形式，对生长产生不利影响。

母乳低聚糖（HMO）可以塑造婴儿肠道微生物群

HMO是有益菌的代谢基质。研究人员分析了88名马拉维母亲的母乳，与严重发育不良的6个月的婴儿相比，健康婴儿的母亲母乳中的总HMO、岩藻糖基HMO和唾液酸HMO浓度更高，在215名母亲的第二个队列中，健康婴儿和中度发育不良婴儿的母亲的母乳中总的HMO和唾液化的HMO浓度增加。作者又用小鼠模型将唾液酸化乳低聚糖与瘦体重增加联系起来。

不同膳食淀粉类型的影响

膳食淀粉酶抗性淀粉(RS)的健康益处来自肠道微生物发酵和短链脂肪酸(SCFA)的产生，研究人员比较了印度南部发育迟缓和非发育迟缓（“健康”）儿童的肠道发酵能力，使用两种类型的RS：高直链淀粉玉米淀粉(HAMS)和乙酰化HAMS(HAMSA)。

可以看到发育不良儿童发酵某些类型RS的能力受损，这种发现为改善儿童发育迟缓的生理影响而补充RS类型的选择具有重要意义。RS干预被认为是可以改善肠道健康的一种方法。

腐败失调通常是通过高可溶性和不溶性纤维，低饱和脂肪和低动物蛋白的饮食来解决的。

乳制品

乳制品的影响是可变的。发酵乳制品，如新鲜酸奶有时会有所帮助。这些饮食变化有助于降低结肠中拟杆菌的浓度，增加乳酸产生菌（双歧杆菌、乳酸杆菌和乳酸链球菌）的浓度。

定期摄入酸奶可降低粪便中脲酶阳性菌和拟杆菌的浓度可能有助于致癌的RIA酶。发酵乳制品和嗜伊乳杆菌制剂被证明在治疗和预防沙门氏菌病、志贺氏菌病、抗生素引起的腹泻和抑制肿瘤生长方面是有用的。

纤维

低聚糖

在洋葱和芦笋等蔬菜中发现的含有果糖的低聚糖，已经发展成为一种食品补充剂，用于提高双歧杆菌的粪便水平和降低粪便pH值。在一些蔬菜中发现的低聚糖，特别是胡萝卜，能抑制肠道细菌与肠粘膜的结合。胡萝卜汁和浓缩胡萝卜低聚糖在欧洲用于细菌性腹泻已有近一个世纪。

其他

相比之下，在发酵失调中，淀粉和可溶性纤维可能会加剧肠道生态的异常。当上小肠受累时，单糖也是禁忌。不吃谷类食品和加糖的饮食通常是最有益的。水果、脂肪和淀粉类蔬菜在不同情况下都有不同程度的耐受性。

微生物群重塑可以很快帮助治疗儿童期的环境肠道功能障碍和营养不良。以代表性马拉维饮食为基础并由严重营养不良的马拉维儿童粪便微生物定植的侏儒小鼠中，通过将这些小鼠与接受健康微生物群的动物共住、通过共食促进微生物转移或通过灌胃五种菌群来改善生长障碍。

这就提示了我们可以从益生菌益生元的角度去思考干预措施。

在一项研究中，含有益生菌德氏乳杆菌保加利亚亚种、嗜热链球菌和干酪乳杆菌DN-114-001的发酵乳

改善营养不良小鼠的生长。益生菌混合剂也改善了肠道组织病理学和在营养不良状态下改变的各种免疫反应。

正如施瓦泽等人的一项研究所证明的那样，个别益生菌菌株也可以改善体重增加。无菌小鼠轻度体重不足与常规饲养的小鼠相比发育迟缓，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和IGF-1结合蛋白3的浓度降低。表明肠道微生物群通过生长激素轴促进生长。

长期以来，乳酸菌给药一直被用于改善肠道微生物生态。

双歧杆菌是结肠的主要乳酸菌，其浓度是乳杆菌的1000倍。人和动物服用短双歧杆菌可降低粪便中梭状芽孢杆菌和肠杆菌种类、氨和产毒细菌酶（包括β-葡萄糖醛酸酶和色氨酸酶）的浓度；尿液指标也会降低。在欧洲，为了改变肠道菌群而使用特定的大肠杆菌和肠球菌菌株已经很流行了。

酿酒酵母（S.boulardii）还被证明可以刺激大鼠分泌性IgA的产生。患有反应性关节炎和其他疾病的患者应禁用此类免疫增强疗法，以防过度的肠道免疫反应疾病。

以代表性马拉维饮食喂养的无菌小鼠接受了发育不良的马拉维婴儿中分离的25个菌株群落（其中19个菌株成功定植）。与未添加益生元或添加菊粉的小鼠相比，添加唾液酸化牛乳低聚糖（S-BMO）的小鼠体重增加、消瘦改善和骨骼形态改善。然而研究人员同样给无菌小鼠添加S-BMO之后并没有增重效果，这就说明了其促进生长的作用机制是依赖菌群的。

抗生素药物可能导致或有助于控制失调，这取决于药物和失调的性质。如果厌氧菌污染小肠是问题所在，甲硝唑或四环素类药物可能是有益的。当肠道细菌过度生长占优势时，环丙沙星通常是首选药物，因为它倾向于保留厌氧菌。

草药抗生素可能是首选，在细菌过度生长综合征中需要长期的抗菌治疗，它们相对更安全。柑橘种子具有广谱的抗菌、抗真菌和抗原生动物作用，可能是理想的一线治疗手段。

草药药典列出了许多具有天然抗生物活性的物质，草药治疗肠道失调的潜力实际上是无限的。

其他潜在干预措施包括：

(1)通过改善水、环境卫生和个人卫生等方案减少粪便接触和与动物接触；

(2)母乳喂养和增强饮食多样性；

(3)营养补充剂，包括锌、多不饱和脂肪酸和氨基酸；

(4)抗炎剂，如5-氨基环酸；

(5)急性营养不良和感染情况下的抗生素；

(6)注意疫苗的使用，减毒活细菌疫苗可能以与非致病性亚临床感染相同的方式诱发生长迟缓；此类疫苗的临床试验应将生长作为一项结果指标。

考虑到可能导致生长障碍的饮食、环境和宿主因素的范围，在所有儿童营养不良的情况下，单一的治疗剂不太可能完全恢复微生物功能、全身代谢物以及微量和微量营养素的健康平衡。

从饮食、环境卫生条件等各方面去完善，结合肠道微生态的最新研究，特别是其发病机制和潜在原因，了解为什么某些菌群在某些个体中的代表性过高或过低，以及它们如何影响肠道健康。从这些研究中获得的信息来指导未来新疗法的发展。

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谷禾健康原创

近日，来自法国科学家的一项发表在《EurUrol(欧洲泌尿学杂志)》期刊的一篇题为“GutBacteriaCompositionDrivesPrimaryResistancetoCancerImmunotherapyinRenalCellCarcinomaPatients”研究发现：微生物群的组成受TKI和ATB的影响，并影响免疫治疗的成功，未来研究人员表示在开始治疗前对粪便的分析可能可以指导临床医生用药，以防止肾细胞癌患者对免疫治疗的原发性耐药。

简称/名词介绍：

BOR：本文中，研究者评估的从nivolumab开始治疗之日到治疗结束的最佳肿瘤反应(完全缓解、部分缓解、疾病稳定或疾病进展)。

完全缓解【completeresponse，CR】：除结节性疾病外，所有目标病灶完全消失或所有目标结节须缩小至正常大小(短轴<10mm)

部分缓解【partialresponse,PR】：所有可测量目标病灶的直径总和低于基线≥30%。目标结节总和使用短径，而所有其它目标病灶的总和使用最长直径。

疾病进展【progressivedisease,PD】：可测量目标病灶的直径总和增大≥20%超过观察到的最小总和，如治疗期间未观察到总和降低，则定义为超过基线。

疾病稳定【stabledisease,SD】：介于PR和PD之间。

受试者纳入标准：

GETUG-AFU26第二阶段试验中出现无法忍受的毒性为止。

细节：

第一年在基线和每8-12周进行一次CT扫描，然后每12-15周进行一次CT扫描直到疾病进展。根据国际人体微生物组标准指南(SOP_03_V1)进行粪便样本收集，在第一次注射nivolumab前(T0,<1mo)；第二次(T4,4wk)；第四次(T8,8wk)；第12次(T24,24wk)

宏基因组学和统计学分析：

1.ATBs影响了ICBs对肾细胞癌患者的临床疗效，并改变了肠道菌群的β多样性和组成

PFS：无进展生存期；R：有肿瘤反应；SD：疾病稳定；ORR：客观缓解率

vs28%,p<0.03，p值采用双尾卡方检验）

(D).

2.在noATB队列中，肠道菌群组成可以预测ICBs的临床结果。

利用粪便中的微生物组成的Alpha和Beta多样性结果可以对肾细胞癌患者人群中的R和NR个体进行分层，并可用于预测PFS>

12个月的患者。

mAb：单克隆抗体；MGS：metagenomicspecies；SEM：标准误

(B).noATB预处理样本的PCoA分析(使用细菌流行率>=20%的阈值)的β多样性排序图。95%置信度。ANOSIM和PERMANOVA指标使用999次置换，评估R（完全缓解或部分缓解或病变稳定>6个月）和NR（死亡或疾病进展或病变稳定<6个月）之间的差异。两组间有明显的分离。

U检验的显著性。Akkermansiamuciniphila,Bacteroides

salyersiae,和Eubacteriumsiraeum菌种比例过高。

CICB：联合ICB治疗；D0：随机日期；Dx：最后一次IVIS测量；

(B).15份FMT供体粪便的比例.(人类有肿瘤反应者[HR]和人类无肿瘤反应者[HNR])在BALB/c小鼠(小鼠有肿瘤反应者[MR]和小鼠无肿瘤反应者[MNR])。观察到患者的反应和小鼠受体对ICBS的反应之间有27%的一致性：只使用了4份高于15FMT的粪便样本。

(C)(E).使用荧光素酶活性的生物发光成像监测ATB治疗小鼠在FMT后的Renca进展。在每个ICB周期前口服具有免疫刺激作用的Am或Bs或R-FMT来补偿NR-FMT(不含Am或Bs菌)，恢复了对治疗的敏感度(牺牲时的肾脏重量)且荧光亮度降低。

4.TKIs诱导肠道菌群改变。TKIs诱导了显著的和典型的微生物群落改变，包括免疫刺激共生物种，可以利用这些共生物种来提高肾细胞癌患者ICBS的疗效。[if!vml]

(A).接受TKI一线治疗的患者与对照成人粪便菌群的差异。按LDA分值排序的组间差异物种。观察到在TKI一线治疗组中Akkermansiamuciniphila和Alistipessenegalensis富集。

rectale和Eubacteriumsiraeum种)，毛螺菌科(Dorealongicatena种)，Verrucomicrobioaceae科(Akkermansiamuciniphila种)，而且都属于拟杆菌目。

结果表示微生物群的组成受TKIs和ATBs的影响，并影响免疫治疗的成功。ATB显著影响微生物群的β多样性，导致如前所述的优杆菌科家族成员(如Eubacteriumrectale)的优势不突出，而有利于致病菌种(Erysipelotrichaceaebacterium_2_2_44A和Clostridiumhathewayi)。这种微生物群的改变与ICB治疗期间ORR的降低有关(ATB组73%的原发耐药，noATB33%，p<0.03)。在使用nivolumab之前使用TKI也可导致肠道菌群组成的变化，可能抑制ICB的疗效。该研究的局限性在于，比如研究的结论依赖于69名肾细胞癌患者的单一队列，其中只有11名患者服用ATBs和二线治疗，并受到许多混杂因素(既往治疗、发病和其他因素，如血红蛋白)的干扰。

展望

研究人员表示在开始治疗前对粪便的分析可能可以指导临床医生用药，以防止肾细胞癌患者对免疫治疗的原发性耐药。而更好地了解肠道菌群组成与局部、全身和肿瘤免疫系统之间的机制联系，将有助于为肾细胞癌患者的肠道菌群失调设计最佳的补充治疗方案。

近年的研究热点集中于环境和生物体相互作用的微生物群体，而大量复杂的微生物群体存在培养困难，构成复杂（包括细菌、古菌、真菌、原生生物、病毒甚至小型真核生物）。为了克服传统纯培养技术的不足，充分挖掘此类未培养微生物所蕴涵的巨大潜能，发展了宏基因组学的研究方法，该方法绕过纯培养技术来研究微生物的多样性及功能。

此外对于缺乏深度研究和高质量参考基因组的样本，如土壤和特殊环境下的样本，宏基因组获得的较为完整的基因组不仅可以丰富参考基因组数据库，同时可以提供更加准确的物种分类。

建库流程1)将检测合格的基因组DNA样品用酶切随机打断成400bp-500bp的片段并末端修复加A；2)将测序引物连接到DNA片段上；3)进行PCR扩增引入测序index4)对构建的文库进行质量检测；5)将质量检测合格的文库上机测序。

粪便、动物肠道内容物、皮肤、组织、痰液、血液、唾液、牙菌斑、尿液，阴道分泌物、发酵物，瘤胃，废水，火山灰，冻土层、病害组织、淤泥、土壤、堆肥、污染河流，养殖水体、空气等有微生物存在的样本都可以用于宏基因组测序。

测序平台：IlluminaNovaseq，PE150，默认：5-6G/样，每增加一个G加100元。

周期：2-3周

第一项研究是关于肥胖患者减肥手术后的宏基因组和代谢数据的分析研究。

研究纳入了61名严重肥胖的受试者，他们是可调节胃束带术（AGB，n=20）或Roux-en-Y胃旁路术（RYGB，n=41）的候选人。减肥手术后1、3和12个月随访24名受试者。使用宏基因组学测序和LC-MS分析肠道菌群和血清代谢组。另外纳入了10人和147人分别作为宏基因组和代谢检测的验证集。

研究思路

这样的设计分别有什么作用？

第一点持续的动态采样可以获得持续变化情况，尤其是在一个特定变化后（减肥手术），持续的最终采样有助于确认菌群的变化出现和特定事件或生理病理变化的前后，尤其是在确定因果中有重要帮助。

第二点获得多维的数据有助于帮助我们全方位的了解菌群变化背后的带来的生理和代谢变化以及之间的关联。

第三点独立验证集的存在将大大增强研究的可信度，尤其是该研究纳入的样本量并不多，无法全面有效的控制无关因素，使得很多统计检验的效力无法显现。这也导致该研究仅在基因总量和多样性上获得较好的重复效果，而更多的菌群精细特征以及具体基因和代谢通路没有得到深入分析。但是独立验证集保证了核心结论的可靠性和重复性，这点在宏基因组研究中非常重要。

上图的研究可以通过patternsearch的方法寻找特定变化模式的菌种。

总体而言该项研究可以使用浅宏基因组来完成所有测序和分析，进一步扩大样本数量，如果能同时获得人的转录组数据甚至能更加明确的找到菌群变化与特定代谢通路的关联关系。

<案例二>食物与人类肠道微生物组

可以看到，研究同时记录了粪便样本的菌群宏基因组和每日的饮食记录。研究的核心在于将每日饮食的食物通过营养构成进行量化，并构建类似物种进化树的食物物候树。

最后基于菌群数据和前一日饮食来构建模型预测判断后一日的菌群状态，帮助我们了解食物对于个体菌群的影响因素并实现定量和预测。

研究中对数据的处理过滤标准如下：删除所有具有低读取计数（每个样品<23,500个读取）的样品。物种级别的分类表仅限于研究对象中至少存在25％的研究日，且在10%的研究样本对象中发现的那些物种。

最后，相对丰度<0.01％的稀有物种被丢弃，将物种数量限制为290个注释。将得到的分类表汇总到较高的分类级别（即属，科，门等），以进行下游分析。

菌群和饮食以及营养构成的堆叠图很好展现了变化和对应。

本研究虽然有大量样本，但并未进行组装，而是直接使用了Refseq的细菌完成基因组序列作为参考。研究由于样本数量众多，测序深度也很有限，类似研究也可以使用浅宏基因组方式完成。

接下来的一个研究是比较典型的宏基因组组装并与疾病进行关联分析的案例，研究的是类风湿关节炎人群的肠道微生物组的全基因组关联研究。

研究使用较高深度的宏基因组shotgun测序（每个样本平均13Gb）对日本人群（病例=82，对照=42）进行了RA肠道微生物组的MWAS分析。MWAS由三个主要的生物信息学分析渠道（系统发育分析、功能基因分析、途径分析）组成。

使用了之前研究中6139个完成拼接日本人肠道宏基因组作为参考序列以及其他几项研究的参考基因组，在过滤部分种过多的基因组之后，最后一共使用了7881个参考基因组。

将QC后的序列直接比对到参考基因组，并根据基因组长度计算对应物种的相对丰度。

基因方面选择denovo组装，使用MegaHIT，然后再contig上完成ORF预测和CD-HIT聚类去冗余，最后与UniRef和KEGG数据库比对。

最后使用bowtie2将测序序列比对到注释后的unigene序列上获得基因丰度，经过KEGG注释得到代谢途径的丰度。研究的数据处理流程图如下：

在数据分析流程和方案选择上人体肠道菌群由于研究众多，以及有多个深度测序拼接完成的Binning参考基因组数据集，确实可以直接使用参考基因组直接比对。

对于菌属的关联分析，最终将显著性结果以火山图和GraPhlAn图的形式展现如下：

上面其中D图使用每个菌的丰度进行UMAP分析，并映射关联效应的展示比较有意思。

不过在基因层面上并未找到相应的关联，可以看到下图UniRef90的NMDS分布图两组之间无法有效区分，多样性也没有显著差异。

这项研究在菌层面发现了多个普雷沃氏菌属的菌在日本人群中与类风湿性关节炎存在关联，不过除此之外其他方面的发现并不多，仅找到一个基因存在显著关联，涉及的临床调查也相对有限，且人群队列数量不算多，并无独立验证集，因此亮点并不多。如果能纳入免疫相应指标可能能研究的更细致一些。

最后这项研究是对来自永冻土融化梯度的214个样品的宏基因组测序组装了1,529个基因组，揭示了参与有机物降解的关键种群，包括其基因组编码先前未描述的木糖降解真菌途径的细菌。

通过宏基因组denovo组装和分箱Binning，最终获得了1529个永冻土菌群基因组。基于这些数据描绘了永冻土融化梯度下的菌群构成特征，如下图。

论文是2018年发表的，测序是在2011和12年测的，使用的是CLCGenomicsWorkbench较早的4.4版分单样本组装，然后使用MetaBAT进行分箱，最后的标准是70%完成度和低于10%的污染。

其中糖苷水解酶基因使用dbCAN数据库的HMM进行预测，碳代谢使用KEGG数据。

研究还同时选择了部分样本进行了宏转录组和宏蛋白组的测序，对碳代谢同时结合转录组和蛋白组的数据，展现了特定通路下不同永冻土的菌群构成和表达丰度差异。

基因组拼接的分布情况，以及不同地域样本分布和菌属丰度情况如下：

木糖降解途径在每个样本中的分布和维恩图，另外详细的展现了主要门对每个代谢途径的贡献和基因表达丰度，如下图：

这张图分析了特定菌与地理位置和CO2以及甲烷的浓度的关联性，如下图：

总结一下这项研究，永冻土的菌群参考基因组数据缺乏，该研究从大量地点采集样本重建了1500多个参考基因组。

首先从物种构成特征上与永冻土融化阶段特征进行分析，并与重要环境因子进行分析，锁定重要的特征菌。

研究基本上从头构建了一个生态环境下的菌群结构数据，并利用获得的基因组深度解析特定代谢途径和基因的构成和表达变化，应该说既宽又深。很多样本采集和测序是2011年和2012年就开展的，虽然测序技术远不如现在成本低和成熟，但是其独特的研究对象和全面深入的分析仍然使整项研究和目前的一些研究相比完成的更加出色。

样本需求量低：常规宏基因组建库建议样本量在500ng以上，公司研发实现了低当量微生物样本提取和建库，保证提取丰度以及片段完整性同时，样本量需求低于同行其他公司要求；对于样本获取困难的样本，也可以选择微量建库，样本量可低至10ng。

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16SrRNA基因是编码原核生物核糖体小亚基的基因，长度约为1542bp，其分子大小适中，突变率小，是细菌系统分类学研究中最常用和最有用的标志。

16SrRNA基因序列包括9个可变区和10个保守区，保守区序列反映了物种间的亲缘关系，而可变区序列则能体现物种间的差异。

16SrRNA基因测序以细菌16SrRNA基因测序为主,核心是研究样品中的物种分类、物种丰度系统进化、功能预测以及微生物与环境互作关系等。

粪便、动物肠道内容物、皮肤、组织、痰液、血液、唾液、牙菌斑、尿液，阴道分泌物、发酵物，瘤胃，废水，火山灰，冻土层、病害组织、淤泥、土壤、堆肥、污染河流，养殖水体、空气等有微生物存在的样本都可以用于16s测序分析

取样：人/动物粪便，口腔,唾液，阴道，尿液，皮肤等可提供免费常用保存运输取样盒，其他样本可直接送样测序平台：IlluminaNovaseq测序区域：V4，V3V4测序数据量：10万reads(V4);5万reads(V3V4)周期：1-2周(V4)；2-4周（V3V4）

①粪便样本包括肠道内容物：我们提供专门取样盒（免费）。人、大鼠、猪等，直接用取样盒里的棉签沾取约绿豆至黄豆大小的粪便至粪便保存液即可。颗粒状粪便，如小鼠，可根据粪便大小取几颗至粪便保存液即可。

备注：取样盒里有详细的粪便取样操作说明。

②人或者动物其他部位：例如口腔，鼻腔，阴道等：我们提供专门取样盒（免费）。取样方式也是用棉签沾取相应部位菌至保存液。但是根据研究项目，取样部位以及方式略有不同，这个不能一概而论，特殊项目最好单独咨询便于提供最佳方案。

③土壤，底泥水，污泥：需要5-10g的鲜样，土壤，底泥样若有沙石等需要先过筛后再送样。

④水体样，包括河流，湖畔，自来水等：需要先过滤膜，根据水体中含菌量选择一定体积的水体过滤膜，如自来水，一般需要5-15升水过滤膜，然后将滤膜送过来即可。

⑤DNA：浓度不低于5ng/ul,总体积不少于40ul。

但仍然会有零星小问题，如何“跑赢最后一公里”？

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研究背景：全球塑料产量飞速增长，而且呈持续上升的趋势，因此导致大量塑料废物排放到环境中，从沿海河口到大洋环流，从东大西洋到南太平洋海域。塑料废弃物具有化学稳定性和生物利用率低的特点，可长期存在于海洋中，从而影响海洋环境包括海洋生物的生存。

主要图表

两两群落差异指数的PCoA图

PCoA图可以清楚地看到，SW区细菌群落的置信椭圆与pd和sd的置信椭圆有显著的偏差(p<0.05)，而sd上细菌群落的置信椭圆几乎覆盖了pd的置信椭圆(p>0.05)，这表明pd和sd上的细菌群落有相似之处。

不同样本和处理下的细菌群落（前10位）丰度分布

底物(SW、SD和Pd)上的主要属为细菌和假互斥单胞菌，暴露两周后，这些菌可能是分布广泛和适应性强的三种底物(SW、SD和PD)。暴露4周后，弧菌相对丰度增加.此外，暴露6周后，自养细菌(如扁平菌和硝酸菌)的数量增加。这三种底物上个细菌群落的生长模式也与3.2的结果一致。图5还显示，在6个星期内，在429个原位点中，假单胞菌在pd上的相对丰度高于sw和sd(anova，p<0.05)。

研究背景：研究表明遗传和环境影响都在I型糖尿病的发展中起作用，增加的遗传风险不足以引起疾病，环境因素也是需要的，而且起着至关重要的作用。肠道菌群也许就是这个重要的环境因素，肠道菌群在免疫系统的成熟中起重要作用，此外还影响自身免疫疾病发展。

不同遗传风险儿童的LDA差异菌群

不同遗传风险分组中包含的常见菌属，部分存在特定分组中

PCoA分析揭示不同遗传风险儿童肠道菌群的在不同地域样本中均存在显著差异

点评：针对I型糖尿病疾病发生过程中遗传HLA分型风险和对应肠道菌群菌的关联分析，揭示了特定肠道菌群与宿主特定遗传风险共同作用推进疾病发生。某些特定菌属可能无法在遗传高风险儿童肠道内定植，可能对疾病发生存在特定作用。此外对于其他遗传风险的自身免疫疾病也具有重要提示意义，例如乳糜泻和类风湿性关节炎。

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肥胖和营养不良是普遍面临的健康问题，而肠道菌群在其中扮演的什么样的角色？最近一项研究通过交叉过量、过低饮食干预以及随机双盲万古霉素抗生素实验，揭示了不同热量摄入和抗生素会破坏肠道菌群特定代谢产物（如：丁酸和其他短链脂肪酸）影响肠道屏障，并改变特定微生物群落（如阿克曼菌），这种变化是粪便热量流失的原因，表明肠道菌群在饮食能量吸收中起着因果的作用。

单位：美国国家卫生所

期刊：NatureMedicine《自然医学》

全球肥胖症的流行促使人们努力确定影响能量平衡的环境和宿主因素，能量平衡的定义是能量摄入和消耗之间的平衡。虽然卡路里消耗是能量摄入量的关键决定因素，但个体消化和吸收所消耗的饮食底物的能力的不同程度也可能影响能量平衡。在过去的十年中，利用啮齿动物模型得到的研究成果，支持了数以万亿计的微生物在人类胃肠道（肠道菌群）的因果作用，由于它们对能量摄入和消耗的广泛影响，形成了能量平衡的个体间变化。但可惜的是，尚无直接证据表明微生物群对营养吸收有影响.

实验对象：

选取了除葡萄糖耐受和肥胖症以外的27名健康志愿者（男17名，女10名，年龄35.1±7.3，BMI32.3±8.0），其中25名完成了整个实验。在整个研究过程中，参与者都是住院患者，每天都接受监测，没有被报告过副作用，特别是腹泻或腹部症状。

设计方案：

第一阶段：随机的交叉饮食干预

所有受试者均以过量（OF）和节食（UF）三天的随机顺序进行饮食，期间会有3天的洗脱期。OF为WMD的150%的饮食，UF为WMD的50%的饮食。

第二阶段：药物干预

同样的受试者被随机分为安慰剂组和口服万古霉素组

注：

(WMD)体重维持饮食【20%大卡蛋白质；30%大卡脂肪；50%大卡碳水化合物】；(DXA）双能X线吸收法，用于骨密度测定；(OGTT)口服葡萄糖耐量试验；(Dyemarker)表示粪便收集所使用的染料标记物；(CH)间接量热法，用于评估24小时能量消耗；(HPN,LPL)肝素诱导的LPL测定；(CBC)全血细胞计数

“Δ”表示组间的平均差异；“P”表示双边配对学生t检验；红点表示开始饮食阶段为OF的受试者，白点表示开始饮食阶段为UF的受试者

a)：过量饮食组（4,446.5±547.8kcald1）的每日摄入热量显著高于营养不良组（1,494.2±211.0kcald1），

b)：与营养不良的人相比，过量饮食的人每天消耗的卡路里绝对数量明显更高。

Δ”表示组间的平均差异；“P”表示双边非配对学生t检验；误差条表示95%置信区间的均值

a)：3天的平均摄入热量。安慰剂组（Placebo）和万古霉素组（Vancomycin）每天摄入的热量是相当的。

b)：万古霉素导致粪便热量流失显著增加。

c)：粪便平均热量流失百分比。

2.使用扩增子和宏基因组测序相结合的方法，评估了饮食干预和药物干预对肠道微生物群落结构的影响。在饮食干预组间分析中发现了几种对饮食敏感的细菌物种。在药物干预组间分析中也发现了几种显著富集的物种。且扩增子和宏基因组测序结果具有一致性。尽管存在这些差异，但在这两种干扰下，有两种细菌的种类都发生了一致的变化。嗜粘蛋白艾克曼菌和一种隶属于LachnospiraceaeNK4A136群的一个未确认的种。

饮食干预：

a)：整体肠道菌群在OF和UF期间的定植。在UF期间，肠道菌群由于相对地缺乏营养，这可能导致细菌定殖的减少。但是在UF期间与OF相比，总的定殖水平显著增加（P=0.01，双边配对的Wilcoxon检验）。

e)：在被评估的10个个体中，有2个个体被发现在UF组中的微生物群落总体结构上有显著差异，这可能表明肠道菌群的基线关系到其对饮食干预的敏感性。（对每个受试者进行Adonis分析，R2值量化不同饮食上的方差，“*”表示P<0.05，纵坐标的字母表示受试者身份）

f)：在整个第一阶段的16天内，微生物的总体Shannon多样性相对稳定。

(经FDR调整后的P值，Q<0.1，双侧Wald检验的DESeq2)。线代表mean±s.e.m.

h)：基于宏基因组测序的物种分类，发现了9种细菌在不同饮食组间的显著差异（FDR<0.05,配对的Wilcoxon检验），每个点代表一个样本，纵坐标表示相对丰度。这与16SrRNA基因测序的分析一致。

药物干预：

a)：不同治疗组的肠道菌群的定植水平无明显差异（P=0.26，双侧非配对Wilcoxon检验）。每个点代表每个受试者样本的平均值。

b)：不同治疗组的微生物群落Shannon多样性。（P<0.0001，双侧非配对Wilcoxon检验）。每个点代表每个受试者样本的平均值。

c)：不同治疗组间的基于Bray-Curtis距离的PCoA分析。发现万古霉素对肠道微生物群落结构也有显著影响，超过了先前存在的个体间差异。（每个数据点都显示了每个受试者样本的平均值和标准差）

d)：通过宏基因组测序得到的不同治疗组间差异丰富物种的热图。横坐标代表受试者样本，纵坐标代表物种(FDR<0.05，双侧非配对Wilcoxon检验)。其中万古霉素组的物种相对丰度有下降的趋势，31种下降，10种增加。与16SrRNA基因测序数据一致，在万古霉素处理的个体中，有3个Veillonella菌属显著富集，还检测到多种乳杆菌和克雷伯氏菌以及感染乳杆菌的强毒噬菌体(LcNu)的富集。

e)：万古霉素和安慰剂与UF和OF之间的16SrRNA序列变异的Venn图。

通过分析KEGG代谢途径，发现了三条在万古霉素和安慰剂之间差异丰富的代谢途径。其中的两条(丙酮酸发酵为丁酸和乙酰丁酸梭菌产酸发酵超途径)与糖发酵为主要短链脂肪酸丁酸盐(又名丁酸)有关。说明万古霉素治疗期间肠道菌群可能会减少丁酸的产生或细菌代谢。

“Δ”表示组内干预措施前后的差异

a)：OF和UF期间丁酸盐的平均浓度；b)：万古霉素组和安慰剂组的丁酸盐的平均浓度。UF和万古霉素处理组的丁酸盐平均浓度均显著下降，这支持肠道菌群在这些干预过程中获取营养的能力下降的说法。

c)：OF和UF期间脱氧胆酸的平均浓度；d)：万古霉素组和安慰剂组的脱氧胆酸的平均浓度。脱氧胆酸的平均浓度在UF和万古霉素处理组也显著降低了。

在这项分两个阶段的研究中，研究人员直接测量了摄入的和粪便的卡路里，证明了限制热量摄入和口服万古霉素都会导致粪便热量流失增加，血浆丁酸水平降低。这种影响的幅度约为摄入卡路里的2.5%，这将转化为100公斤受试者在1年内体重减轻约1.2公斤。另一方面，研究人员观察到UF和OF对肠道微生物群落结构的轻微干扰，而口服万古霉素引起了广泛的变化，降低了肠道细菌的多样性，并使肠道细菌的相对丰度发生了显著变化。这两种扰动都导致了嗜粘蛋白艾克曼菌的相对丰度增加。而在人一项基于人体的随机、双盲、安慰剂对照的先导研究显示，补充嗜粘蛋白艾克曼菌有降低体重和脂肪量的趋势。此外，体外研究表明，丁酸和其他短链脂肪酸可以刺激肠道屏障的形成，从而保护肠道免受LPSs的破坏。根据研究人员的观察表明，热量摄入和抗生素可能会破坏这些代谢产物和其他调节屏障功能的微生物代谢产物之间的平衡，导致营养吸收的改变。研究中也有一些局限性，比如尽管肠道微生物群落结构和代谢物浓度发生广泛变化，但未发现口服万古霉素对粪便热量的影响、不知道其他抗生素是否会对粪便卡路里产生影响、任何关于营养吸收的机制都是推测出来的，因为没能直接评估营养在肠道中的传输等。