右美托咪定和异丙酚在等镇静剂量下，对视觉诱发的GBR、VEF、PMBR和MEF产生对比效应。
摘要
1.简介
在本实验中，我们在一项安慰剂对照、交叉、单盲的研究中，使用MEG来描述和比较丙泊酚和右美托咪定对基于任务（视觉和运动）的皮质振荡的影响。比较这两种具有不同受体水平机制的药物的系统水平效应，将有助于了解导致类似行为结果（即轻度镇静）的途径的共同点和差异。基于目前对右美托咪定作用的理解，即主要是在脑室，导致对大脑皮层的抑制，我们预计它将抑制丘脑皮层的反应，同时抑制皮层活动。与右美托咪定不同，丙泊酚可能会产生对丘脑皮层活动的明显抑制，并且由于其在广泛的GABA受体上的直接活动，也会产生对皮层活动的明显（直接）抑制。因此，我们假设，与丙泊酚不同，右美托咪定将导致视觉引导的GBR减少，而丙泊酚则导致引导的GBR增加。我们还假设，使用丙泊酚的视觉诱发场（VEF）变化会比使用右美托咪定的大。
2.材料和方法
2.1参与者
经过详细的筛选程序，招募了16名右手健康男性参与者（平均年龄27.3岁（SD5.2，范围21-40）。由于女性大脑GABA水平/活动的潜在变异性，取决于其月经周期的阶段及其可能混淆正在研究的GABA能活动，我们选择将我们的研究人群限制为男性（与我们以前的工作相似）。该研究得到了卡迪夫大学研究伦理委员会的批准，所有参与者都给予了书面知情同意。我们进行了医学筛查，以确保所有参与者的身体和精神健康，并且没有服用任何常规药物（美国麻醉师协会身体状态1）。任何抱怨经常性胃灼热或裂孔疝的志愿者、已知或怀疑对丙泊酚或右美托咪定（或其成分）过敏的人、经常吸烟的人、经常或过度打鼾的人、或有潜在的难以管理的气道的人都被排除。
2.2监测、给药和镇静评估
在整个实验过程中，按照麻醉标准，所有参与者都由两名麻醉师监控，其中一名麻醉师只参与监控。参与者被告知要遵循标准的麻醉前禁食准则。参与者接受安慰剂（正常盐水输注）、丙泊酚或右美托咪定输注的假随机设计（图1a）。这些疗程分三次进行，每次疗程与下一次疗程至少相隔72小时，以确保药物的完全清除。对于对照组（正常生理盐水），数据从输液的10分钟开始记录。第二位麻醉师（NS）使用改良的观察者警觉/镇静量表（OAA/S）评估镇静水平。镇静的终点是OAA/S的4级（说话不清，对口头命令反应迟钝）。
图1.(a)实验设计示意图。
2.3丙泊酚管理
使用Asena-PK输液泵（AlarisMedical，英国）施用丙泊酚（丙泊酚-Lipuro1%，BraunLtd.，德国），使用基于Marsh-药代动力学模型的目标控制输液，如我们以前的工作中所述。当参与者在磁屏蔽室中仰卧时，开始输液，目标是0.6mcg/ml的效应点浓度。一旦达到目标，允许两分钟以确保可靠的平衡。然后以0.2mcg/ml的速度增加药物输注，直到达到所需的镇静水平。
2.4.右美托咪定的使用
使用Graseby3500输液泵给药，该泵由个人电脑使用STANPUMP软件控制，使用Dyck药代动力学模型。开始输液的目标是效果部位的血浆浓度为0.1ng/ml。一旦达到目标，允许5分钟以确保进一步平衡。然后以0.1ng/ml的增量增加药物输注，直到达到理想的镇静水平（OAA/S为4）。
2.5.刺激范式
2.6.核磁共振成像采集
作为研究的一部分，或作为卡迪夫大学脑研究成像中心（CUBRIC）以前研究的参与者，所有参与者都进行了结构性磁共振扫描。扫描是在GEHDx3T磁共振扫描仪上进行的，带有8个通道的头部线圈，采用快速变质梯度回波（FSPGR）序列，各向同性的体素分辨率为1mm。通过将MEG中记录的靶标线圈位置与磁共振图像中的相同位置相匹配，实现了与MEG数据的协同注册。
2.7.MEG采集和分析
使用CTF275通道轴向梯度仪系统（VSMMedTech）进行全头MEG记录，采样频率为1200Hz（0-300Hz带通）。为了消除噪音，还记录了另外29个参考通道，并将主要传感器作为合成三阶梯度仪进行分析。由于传感器噪音过大，275个通道中的三个被关闭。在每次刺激开始的时候，一个TTL脉冲被发送到MEG系统中。参与者被安装了三个电磁头线圈（鼻翼和双侧耳前），这些线圈在记录之前和之后被定位在脑电系统上。如上所述，这些线圈被用于核磁共振/MEG的共同登记。
2.8.MEG预处理
数据集的标记被放置在手指外展的开始，基于光学位移计的振幅比平均噪音高三个标准差的移动。如果噪声掩盖了与位移相对应的位移，则使用来自第一背侧骨间肌的EMG记录，并应用同样的算法。对于视觉反应，数据被缩减为4s的试验（从视觉刺激开始前2s到开始后2s），以创建一个只包含视觉光栅试验的数据集。对于运动反应，数据被缩减为4.5s的试验，包括手指外展开始前1.5s和开始后3s，以创建一个仅包含运动反应的数据集。对这两个数据集的试验进行目视检查，看是否有严重的假象（影响大量传感器的头部运动和肌肉假象），这些试验被删除。
2.9.视觉反应源的定位c
在本实验中使用的视觉刺激产生了典型的反应形态：在γ频率（40+Hz）范围内有一个最初的瞬时宽带（50至100ms）振幅增加，随后在较窄的频率范围内有一个较持久的γ频率振幅升高（引导反应）。
数据分析和统计分析是使用自定义的MATLAB脚本和工具箱完成的。使用合成孔径磁测量法对每个数据集进行了两次源定位；一次是引导（induced）反应（SAMind），另一次是诱发（evoked）反应（SAMerf）。相应地，为每个数据集计算了两个全局协方差矩阵，一个是SAMind（40-80Hz），一个是SAMerf（0-100Hz）。基于这些协方差矩阵，使用波束成形器算法，在4mm各向同性的体素分辨率下为整个大脑计算了两组波束形成权值。通过将球体与FSL的大脑提取工具。提取的大脑表面进行拟合，得出局部球体体积传导模型。
2.10.运动反应源的定位
3.结果
3.1.镇静水平/剂量
所有参与者都被镇静到所需的轻度镇静水平（OAA/S为4）。丙泊酚所需的平均血浆浓度为0.83mcg/ml（SD为0.2mcg/ml），右美托咪定为0.25ng/ml（SD为0.12ng/ml）。两种药物都降低了收缩压（p<0.005；表1），但对心率没有影响。各组之间记录的头部运动没有差异，各组的试验数量相当（在拒绝"坏"试验后，用于视觉和运动分析）（补充内容：表S1）。
表1
输液期间的血流动力学变化。丙泊酚组的收缩压（SBP）明显下降（p=0.017；配对。t检验，2尾），但舒张压（DBP）和心率（HR）没有下降。SD=标准差。
3.2.视觉反应
这里利用的视觉光栅刺激在初级视觉皮层中有力地诱发了GBR。所有反应的大平均峰值位置都位于相邻的源重建体素（4mm体素大小）（图2a）。该分析发现"最大"（100%）和"低"（70%）对比度光栅斑块的结果相似，因此这里只介绍最大对比度光栅的结果。来自"低"对比度光栅的数据见补充内容（图S1）。
图2：（a）清醒和昏迷状态下伽玛振荡（40-80Hz）的大平均源定位。单位为t统计。PLA=安慰剂，DEX=右美托咪啶，PRO=丙泊酚。单位为t统计量
使用右美托咪定（t=-3.58，p=0.004，校正后），诱发/瞬态γ频段振幅减少了53%，但使用丙泊酚（t=0.38，p=0.7）则没有减少（补充内容：图S5a）。诱发/瞬时γ频段频率的峰值在药物作用下没有明显变化（补充内容：图S5b）。
3.3.运动反应
手指外展任务有力地激发了3个组成部分：对侧的MRGS、双侧的MRBD和双侧的PMBR（图4a，4b）。在同侧（右（BD-R））或对侧（左（BD-L））的MRGS或MRBD上，两种药物都没有明显变化（图4c）。然而，PMBR显示同侧（右（BR-R））的功率增加（92%）。用右美托咪定的PMBR（在16-18.5Hz之间，t=2.6，p=0.044，校正后）（图4d），但在对侧（左（BR-L））没有。使用丙泊酚后，对侧（左（BR-L））的PMBR有不明显的下降（70%）。PMBR（20-20.5Hz之间）（t=-2.16，p=0.1，校正后），但同侧（右（BR-R））没有变化。与安慰剂相比，Mm100的振幅和潜伏期都没有差异（图5a-c）。两种药物之间的Mm300振幅没有差异。然而，与安慰剂相比，右美托咪定减缓了Mm300的速度（t=2.07，p=0.049，校正后）（图5a，c）。
4.讨论
本研究报告了在一项安慰剂对照、交叉、单盲研究中记录的视觉运动MEG联合范式的发现，该研究旨在研究异丙酚（GABA能药物）和右美托咪定（非GABA能药物）对人皮层振荡的镇静作用。主要发现是异丙酚可显著增加视觉刺激引起的GBR（波幅增加44%)，而右美托咪定可显著降低GBR（40%）。右旋美托咪定降低刺激诱发的GBR(53%)，而异丙酚没有。异丙酚还能降低VEF波幅Mv100（27%）和Mv150（52%），右美托咪定对此无影响。两种药物均减缓潜伏期Mv100（潜伏期增加），但对MV150无影响。在运动任务中，两种药物对MRGS、MRBD或Mm100MEF均无明显影响，尽管右美托咪定减缓MM300。右美托咪定也显著增加PMBR(92%)，而异丙酚有降低PMBR的趋势（70%）。
4.1.视觉振荡反应
4.1.1.引导和诱发的GBR（InducedandevokedGBR）
我们以前的结果证明了人类GBR的体内可调节性（thein-vivomodifiability），这里使用更强大的刺激协议版本进行了复制。异丙酚诱发反应和引导反应之间的分离被认为类似于诱发反应和引导GBR之间的分离，分别代表了产生高频振荡的独立丘脑皮层和皮层内机制；这一发现在人类皮层内记录中也得到了证实。根据PING模型，GABA能对神经元间控制的抑制可能促进超同步性，表现为诱发GBR的功率增加。右美托咪定对诱发反应和引导GBR的抑制支持对丘脑皮层发生器的抑制作用，如假设的那样，没有局部皮层内促进作用。
Plourde和Arseneau（2017年），证明了右美托咪定在30-200Hz频段产生了丘脑和皮质振荡的剂量依赖性衰减。右美托咪定对丘脑和皮质振荡的衰减程度相似，而丙泊酚对丘脑振荡的影响大于皮质振荡。在中度镇静期间，右美托咪定会降低整体α、β和γ功率，而丙泊酚则会降低枕部的α功率，增加整体β和γ功率。同样，在我们的实验中，与丙泊酚不同，右美托咪定减少了刺激前的γ功率。我们的研究结果，在人类中，进一步证明了右美托咪定和丙泊酚对丘脑和皮质振荡的不同作用，支持以前的临床前工作。我们实验的新颖性在于证明了任务引导的振荡变化的差异，视觉引导的GBR在这些有代表性的GABA能和非GABA能的镇静剂之间是有区别的。
4.1.2.α频段反应
4.2.运动振荡反应
与运动任务有关的振荡结果显示，两种镇静剂之间的差异仅在于PMBR活动。
4.2.1.MRGS
我们曾预测丙泊酚会使MRGS增加，类似于视觉GBR的增加。然而，使用丙泊酚或右美托咪定时，MRGS活动没有变化。有趣的是，有报道称，使用GABA调节剂（地西泮和噻加宾（GABA转运剂抑制剂，可增加突触GABA水平），MRGS也缺乏类似的变化。氯胺酮（谷氨酸活动）和酒精（GABA和谷氨酸活动）增强了MRGS，这表明谷氨酸的影响可能主导这些振荡。虽然我们没有直接研究谷氨酸药物的影响，但我们的发现倾向于支持以前的研究结果，即谷氨酸而不是GABA能的影响，可能在影响运动皮层γ振荡的兴奋-抑制模型中具有更大的影响力。
4.2.2.运动β频段反应
大多数麻醉药物对诱发反应的振幅和潜伏期的影响是与剂量有关的。然而，在低的等效剂量下，右美托咪定和丙泊酚对诱发场的影响是不同的。丙泊酚，而不是右美托咪定，降低了VEF振幅。两种药物都减缓了Mv100，但没有减缓Mv150。虽然右美托咪定减缓了Mm300，但两种药物对MFMEF振幅都没有影响。
4.3.1.限制条件
述评
既往研究提示γ振荡涉及皮层内的锥体细胞-中间神经元相互耦合网络（pyramidal-interneuronnetworkgammaoscillations，PING）和丘脑皮层环路两种机制。前者主要由MEG的引导（induced）振荡指标反映，包括视觉皮层的GBR和运动皮层的MRGS、MRBD、PMBR。而后者主要由诱发（evoked）反应指标反映，包括视觉皮层的Mv100/Mv150和运动皮层的Mm100/Mm300。
先前的动物和人类实验研究在视觉皮层均发现了异丙酚的分离效应：抑制诱发反应和增强引导反应；分别代表了产生γ高频振荡的丘脑皮层和皮层内两种独立机制。
总体而言，右美托咪定和异丙酚在等镇静剂量下，对视觉诱发的GBR、VEF、PMBR和MEF产生对比效应。这些发现提供了这些镇静剂已知的受体生理学与其已知的临床效果之间的机制联系，研究结果也可用于探索其他麻醉药物对人类意识的作用机制。
编译：高忆玲
述评：孙大健
原文链接：
SaxenaN,MuthukumaraswamySD,RichmondL,etal.AcomparisonofGABA-ergic(propofol)andnon-GABA-ergic(dexmedetomidine)sedationonvisualandmotorcorticaloscillations,usingmagnetoencephalography.Neuroimage.2021Dec15;245:118659.
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