抗肿瘤药物引发不良反应，轻度不影响抗肿瘤治疗，中-重度的不良反应，可能要中断抗肿瘤治疗，还对患者的生活造成困扰，甚至导致不可逆的伤害。
我们为广大患者朋友提供《抗癌药物副作用对策》信息的目的，是希望患者及家属能过通过自我学习，在治疗前就了解药物可能带来的不良反应，能够有预期，有准备，更好地配合医疗机构的治疗。诊断和处方、处理请遵循医嘱。患者在非住院期间，尽早发现不良反应，采取得当的措施，将获得更大的利益。
我们由衷的盼望每位接受药物治疗的患者长期生活质量高，抗肿瘤效果好。祝患者和陪伴的家属抗癌顺利！
基础知识
皮肤损伤
末梢神经障碍
恶心呕吐
腹泻
口腔炎症
输液反应和过敏反应
高血压
低镁血症
蛋白尿
癌因性疲劳
眼部症状
药物渗漏
导管感染
放疗副反应对策
过去，不同国家在肿瘤治疗的临床试验中使用了不同的评估标准，1998年医药品规则协调国际协会（ICH:InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse）建议使用共同的定义和评估标准，以促进各国临床试验的标准统一。当前，各国普遍采用CTCAE标准对临床试验药物副作用进行评估。
CTCAE
是美国国家癌症研究所（NCI:NationalCancerInstitute）建立的不良反应（AE）通用术语标准。CTCAEv5.0为目前的最新版本（2019年3月）。该标准将不良反应分为5类。
QOL评估
QOL是指生活质量。CTCAE涉及的不良反应范围绝大多数为机体本身的，化学疗法使患者预后长期获益，在没有姑息治疗维持下，单独使用化疗时更需要考虑患者的QOL。欧美国家的临床试验规定必须使用EORTC（EuropeanOrganisationforResearchandTreatmentofCancer）制定的QOL问卷对患者进行评估。
PRO（PatientReportedOutcome）
通过访谈，自填问卷和治疗日记等具收集患者/实验对象的主观评估制度。是对患者症状、治疗满意度和依从性的结果性评估。
目前认为，ICI作用于控制免疫应答的T细胞，激活T细胞对肿瘤细胞的免疫应答后抗癌有效，同时，当T
细胞对正常细胞作用后可能发生过度的自体免疫反应，出现irAE。
在使用ICI之前，须确认患者状态：全身状态、呼吸状态、排便状态、食欲、疲劳感、自体免疫疾病既往史。为了更早发现irAE，除了定期检查外，主动与医师交流症状，必要时遵医嘱追加检查，患者应充分了解irAE的自主症状。
①输液反应
［主要自主症状］
发热、瘙痒、发疹、高血压、低血压、呼吸困难
［管理要点］
在给药中和给药后确认患者状态。给药次日可能发热。
②皮肤障碍
[主要自主症状］
皮疹、出现水泡、红斑、糜烂、瘙痒等
［Grade评级］表1
针对Grade1的皮疹，可考虑使用抗组胺药物或外用糖腺皮质激素治疗；或者减少接触刺激皮肤物质，避免日光照射。
③腹泻、大肠炎
持续腹痛、腹泻、便血、黑便
［Grade评级］表2
针对Grade1的腹泻，监测指标异常，病情严重时及时就医。疑似Grade2症状时停ICI给药，进行血液、CT、内窥镜检查。考虑开始实施糖皮质激素治疗。
④肝功能损伤
全身疲乏感、黄疸、恶心、呕吐、皮肤瘙痒
［Grade评级］表3
临床持续检查监测AST、ALT、总胆红素、ALP、γ-GTP。Grade1，推荐每周检查1-2次。Grade2以上的考虑停止ICI给药，且需药物治疗，严重时使用免疫抑制剂。
⑤间质性肺炎
呼吸急促、呼吸困难、干咳、胸痛、鸣喘、血痰
持续监测自主症状、胸部影像等。当发现间质性肺炎时，即使Grade1也需要停ICI给药，停药后症状
无改善的考虑使用糖皮质激素治疗。
⑥甲状腺功能紊乱
甲状腺功能低下：疲劳、浮肿、易寒、动作缓慢
甲状腺功能亢进：多汗、体重下降、心率过速、手指震颤
［Grade评级］表5
甲减的检查所：FT4下降，TSH升；甲亢的检查所见：心率加速（房颤）。ICI给药期间定期（每月1次）监测TSH、FT3、FT4，或自主症状和检查所见给药。合并有肾上腺功能不全的，特别是有疲劳感时，除了监测甲状腺功能，还需考虑追加检查ACTH、皮质醇。
⑦肾上腺损伤
疲乏、意识模糊、思考散乱、恶心、低血压
［Grade评级］表6
检查所见包括：低血压、低血糖、低钠血症、低钾血症、贫血、低胆固醇血症、嗜酸性粒细胞增加症。出现自主症状，常规检查异常时，需追加检查ACTH、皮质醇。无症状者只需随访观察，出现症状时，须停止使用ICI，开始激素补充治疗，直至症状稳定方可考虑再给药。
⑧Ⅰ型糖尿病
高血糖症状：口渴、多饮、多尿、体重减少
糖尿病酮症酸中毒：严重的疲乏感、恶心呕吐
［糖尿病的Grade评级］
⑨肾功能损伤
浮肿、头痛、尿量减少、食欲不振
临床持续观察血清肌酐。指标上升为标准范围1.5-2倍时，评估irAE之外的可能性，同时考虑停ICI。指标上升为标准范围2~3倍时，考虑开始糖皮质激素治疗。
※注意其他irAE（神经损伤、静脉血栓、脑炎、重症肌无力、心肌炎、血液毒性等）。
皮肤损伤-1（抗EGFR抗体）
不同药物造成的皮肤疾病及发展变化规律不同，症状也不同。如使用吉非替尼、西妥昔单抗抗等抗EGFR抗体药物后，约90%的患者都会出现皮肤反应，治疗前中后都需要妥当的副反应管理。
主要症状是痤疮样皮疹、皮肤干燥和甲沟炎，也有毛发生长异常的，可能出现自来卷和长睫毛。
痤疮样皮疹：常见部位是脸和上躯干，如前胸部，背部和前臂。恶化后会伴有瘙痒及疼痛。
皮肤干燥：皮肤变得干燥，发痒。手指出现龟裂，影响生活质量。
甲沟炎：手、足指甲的疼痛和生产障碍，严重时会伴有芽、脓肿。
上皮细胞中的EGFR蛋白与EGF配体等结合后激活促细胞增殖的生物信号，促进癌细胞的增殖、转移，并在肿瘤组织中生成新血管。抗EGFR抗体药物阻挠EGFR与其配体结合，通过抑制增殖信号而达到抗肿瘤的目的。正常状态下，EGFR作用于皮肤组织，参与控制正常皮肤组织中角质形成细胞的增殖和分化。当EGFR被抑制时，正常组织的角质形成细胞停止增殖和迁移，并被诱导凋亡，进步，被干扰了的正常组织所释放的炎性细胞因子导致全身表皮变薄变脆，同时降低皮肤本身的保湿能力。
皮肤损伤的发生过程
痤疮样皮疹：是最早出现的不良反应，给药后第1周内出现。
皮肤燥：通常出现在疹之后，给药后2-5周之后出现。
甲沟炎：多为延迟性副反应，给药后4-8周出现，可持续6个。
图1：不同级别的皮肤不良反应
（抗EGFR抗体药物肤病图集）
抗EGFR抗体药物(帕尼单抗、西妥昔单抗、吉非替尼等)的单药治疗与细胞毒性化疗药物联合治疗均可能发生发肤损伤。以消化道肿瘤的治疗方案为例：
FOLFOX+Panitumumab
FOLFIRI+Panitumumab
CPT-11+Panitumumab
Panitumumab单药
FOLFOX+Cetuximab
FOLFIRI+Cetuximab
Cetuximab+CPT-11
Cetuximab单药
使用抗EGFR抗体药物时，皮肤不良反应发生率高，预防必不可少。美国一项临床研究，从帕尼单抗治疗前一天开始接受预防性治疗（保湿，防晒，局部糖皮质激素涂抹及口服盐酸强力霉素）组，与未经预防治疗组对照，预防组的2级以上皮肤障碍更少。
主要药物治疗：口服盐酸米诺环素，外用糖皮质激素软膏※药物治疗须遵医嘱
抗EGFR抗体药物导致的痤疮样皮疹，属于无菌感染的炎症性皮疹，外用糖皮质激素药物有效。身体不同部位的药物吸收率各异，面部的吸收率是上肢的13倍。面部和躯干部对外用药物纯度有不同要求。
②皮肤干燥处理
肝素（Hirudoid乳液等）有保湿效果。从靶向药物给药第1天开始，实施预防性地保湿治疗，至少2/日，干燥严重的则增加涂抹次数。尿素制剂有刺激性，不建议发生龟裂的皮肤使用。有瘙痒症状的，口服抗组胺药物。
③甲沟炎处理
推荐短期内使用戊酸倍他米松软膏或更强效的激素外用药物。此外，保持患部清洁和使用医用胶布缠绕的方法（图2）都有效。甲沟炎治疗困难，请尽早咨询皮肤科医生。肉芽过多时可使用液氮进行冷冻治疗。
图2：胶布包裹法
减药停药
采取适当的措施可以改善抗EGFR抗体药物引起的皮肤反应，如果症状难以控制，当发生3级或更高级别的严重不良反应时，需要停药推迟治疗或调整抗给药剂量。同时根据医嘱短期口服糖皮质激素药物。
两类药物导致的初始症状特征
①氟尿嘧啶制剂手足综合征的初始症状
初期有麻木，刺痛的感觉，此时可能观察不到皮肤变化。早期常见糜烂性红肿（红斑）。再发展后可见皮肤表面变得更光泽，出现指纹消失的倾向，色素沉着，之后感觉疼痛。再进一步发展，出现角化过度，脱屑，龟裂，水泡，糜烂和溃疡。
手保护建议
药物减量与治疗效果的关系
有临床试验显示，使用卡培他滨治疗发生副反应时，适当停药或减少剂量不影响治疗效果。因此，当患者感到剧烈疼痛时，请务必联系主治医师。
末梢神经包括控制肌肉的运动神经，疼痛和触觉的感觉神经，调节血压和体温的自主神经。容易造成末梢神经不良反应的主要化疗药物是奥沙利铂（L-OHP），给药剂量十分有讲究，需要妥当的治疗和管理。
●急性末梢神经障碍：
主要表现为指尖、脚趾、喉咙和舌的感觉障碍。触摸冰冷的物品时感到麻刺痛，应注意手脚保暖，避免低温饮品。
●慢性末梢神经障碍：
剂量累积后发生慢性末梢神经障碍，当奥沙利铂的累积剂量超过800mg/㎡时容易发生。与急性的刺痛感不同，慢性末梢神经障碍出现手脚不听使唤等症状，甚至恶化后无法自理生活。
CTCAEv4.0标准的神经病变等级分类基于“日常活动的限制”程度，因为感知表达不能明确，难以准确评估。也可用感觉性毒性标准（DEB-NTC）对末梢神经毒性进行评估。
FOLFOX4FOLFOX6mFOLFOX6FOLFOX7XELOXFOLFOX4+BevacizumabXELOX+BevacizumabFOLFOX+PanitumumabFOLFOX+Cetuximab
保持室内温暖，不要让空调的冷气直吹身体。
穿袜子、穿拖鞋以保持脚的温暖，避免光脚在冰凉的地板上行走。
避免饮用冰凉饮料，饮品温度高于室温。
使用手套以避免裸手接触冰冷物品，洗涮时勿裸手。
恶心、呕吐是抗肿瘤药物治疗过程中发生率较高的非血液毒性副反应。强烈的恶心、呕吐通常会导致厌食，脱
水，营养不良，电解质紊乱等，该反应可降低治疗依从性。化学物质引起恶、呕吐（CINV）的发频率取决于所用的抗癌药物、剂量和给药方式。要取得化疗的成功，必须有效控制恶心和呕吐。
抗肿瘤药物引起的恶心、呕吐，大致可分为三大类：急性、延迟性、预期性。
●急性恶心呕吐
在化疗给药后24时内出现。
●延迟性恶心呕吐
在化疗给药24小时后出现，可持续120小时。经历过急性恶心呕吐的，以后再化疗时更容易发生。
●预期测性恶呕吐
因精神因素发生，易发生于前次止吐措施不到位，经历过给药后恶呕吐的患者。抗焦虑药物有效。
Grade评级
参考CTCAEv4.0的标准来表示恶心、呕吐的严重程度。该评估旨在促进癌症治疗的安全性，记录并报告所
恶心分为三个级别，呕吐分五个级别。请注意，呕吐是可以客观评估的，而恶心是主观感受，很难客观评估。
高致吐性方案：含顺铂的化疗方案；
中致吐性方案：含奥沙利铂、伊立替康方案等；
低致吐性方案：含吉西他滨，卡培他滨方案等。
按呕吐风险采取不同的预防性止吐措施。
推荐使用神经激肽1（NK1）受体拮抗剂+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松的三联方案。
推荐使用5-HT3受体拮抗剂+地塞米松的双联方案。针对延迟性呕吐，单药5-HT3受体拮抗剂或单药地塞米松处理即可，与双联使用的预防效果样。NCCN指南指出阿瑞匹坦+地塞米松的双联方案，与阿瑞匹坦单药方案案的作用相同。
推荐地塞米松单药方案处理，酌情使用多巴胺受体拮抗剂（乳腺癌除外）。
基本不需要预防性止吐处方。
●部分及完全肠梗阻
●前庭功能不全
●脑转移
●电解质紊乱（高钙血症、低钠血症、高血糖）
●尿毒症
●使用麻醉性止痛药物
●胃瘫
●焦虑及预期性呕吐
腹泻指大便未处于本来的固体状态，某种因素使大便中的水分增加并形成水样状态，每天大便中分达到200ml，或者人工肛门排水量超过200g，被定义为腹泻。腹泻不仅造成患者生活质量下降，还影响抗肿瘤治疗，有时不得不中断治疗。严重的腹泻可能造成脱水、电解质紊乱、肾脏衰竭、体循环失调，甚至死亡。腹泻伴有中性粒细胞减少时可引发败血症。
伊立替康引起的腹泻，经临床研究证明肠道碱化疗法和中药处方半夏泻心汤均有效。伊立替康的活性代谢产物SN-38在中性和酸性条件下细胞迁移速度较快，在碱性环境下细胞迁移减少。半夏泻汤含有黄苓苷，可以抑制肠内菌的β-葡萄糖醛酸酶，从抑制肠道内再生成SN-38。
管理要点
①在接受化疗前掌握大便的次数、排便量、性状（水样、血便等），更有利于化疗开始后的评估。
②注意腹痛、恶心呕吐、PS评分降低、发烧、败血症、中性粒细胞减少、出血倾向、脱水、电解质。
腹泻受到多种因素影响，除化疗药物外，还受到餐饮因素、食物过敏、物理性刺激、其他药物性刺激、心理因素的影响。
①保暖，避免腹部受凉；
②持续腹泻可能造成脱水，积极补充水分；
③消化良好时，多选择高营养品，按少量分次进食；
④排便后擦拭肛门不可用力；
⑤少食刺激性食物和酒类。
说到口腔炎症，很多人印象中好像是口腔粘膜局部溃疡，其实这只是口腔粘膜炎。口腔炎是一个通用术语，包括齿列、齿根尖周、牙周炎症和口腔粘膜炎。口腔炎症是细胞毒性抗癌药物的典型副作用，除大剂量化学疗法和放化疗联合外，一般化疗造成口腔炎症的概率在30％-40％。含有氟尿嘧啶制剂（5-FU，S-1，卡培他滨）的化疗方案造成的口腔炎症更严重些。严重的口腔炎症可能成为维持抗癌治疗的障碍，有时不得不降低治疗强度，进而影响抗癌效果。
口腔炎症发的生有两个途径，一是化疗药物直接作用，二是化疗引发骨髓抑制，口腔感染后继发口腔炎症。细胞毒性化疗药物直接作用于粘膜细胞，以及被药物诱导的细胞因子和自由基对粘膜基底细胞的损害导致正常细胞凋亡，并抑制新的粘膜上皮生成，从而发生持续的口腔炎症。这过程分为5个阶段。
A．（第2阶段）受到化疗药物的损伤，但观察不到症状；B．（第3阶段）只能观察到表面变化，此时粘膜中正在发生细胞损伤、凋亡、死亡等生物学变化。
C．（第4阶段）直接或间接的基底细胞损伤，因为量细胞死亡，所以可以观察到溃疡等病灶。
①家庭口腔护理
选用刺激性小的牙膏，养成勤刷牙、勤漱口的习惯，目的是预防感染并保持口腔湿润。有必要时请口腔科医师的帮助。刷牙、漱口时，除了牙齿，更应注意用软刷清洁口腔的其他部位（全口腔）。漱口只限于口腔范围，不要去特意含漱咽喉。注意，在化疗前就开始实施。
②灵活使用具
刷牙时有疼痛，口腔干燥的，可以通过加湿器增加室内湿度，佩戴口罩可有效保持口腔湿润，或者购买口腔用保湿啫喱（凝胶）涂抹。
③饮食
口腔炎症进食接触有疼痛感的，可参考以下建议。
●热食、刺激性和酸辣物、饮料更容易刺激疼痛，尽量回避。
●带壳食品、饼干等坚硬食品在进食和咀嚼过程中对粘膜刺激大，选择柔软食物。
●疼痛严重时，在进食前使用镇痛药物，推荐进食粥类、流食。
发生机制
输液反应的发生机制并不十分明确，普遍认为靶向药物的输液反应机制与化疗药物机制不同，当靶向药物与靶点分子、多种血液细胞、癌细胞间相互作用后，释放细胞因子引发输液反应。因细胞因子在全身循环扩散，故出现的症状也多种多样。细胞因子的释放量越大，症状越严重。
输液反应多发生于含蛋白的靶向药物中，非人源化抗体发生输液反应的风险更高，如鼠源嵌合抗体的利妥昔单抗和西妥昔单抗。抗体的人源化程度越高风险就越小。
过敏反应的发生，当免疫系统将抗癌药物的分子结构或者成分识别为抗原（过敏原）时诱导lgE参与反应，释放组胺，白三烯，前列腺素等，这些释放物质的游离可导致即时性过敏反应。常用抗癌药物中容易引发即时性过敏反应的有紫杉类和铂类制剂。
发生时间和经过
输液反应不需要抗原参与，多数都发生于初次输液开始后的24小时内。初次给药曲妥珠单抗时发生率达40%，第二次之后的给药发生率显著下降。西妥昔单抗的输液反应有90％发生于首次给药。给药速度与输液反应的发生率有关。
细胞毒性药物与激素联合治疗高血压发生几率较低，随着靶向药物的广泛应用，临床上使用抗血管生成药物、多激酶抑制剂引起的高血压发生几率较高，肿瘤治疗带来的高血压压须妥当处理。
高血压是脑卒中（脑梗塞，脑出血，蛛网膜下腔出血等），心脏病（冠状动脉疾病，心脏肥大，心力衰竭等），肾脏病（肾硬化等）和大血管疾病的危险因素，推荐对癌症患者的血压进妥善监管。通常降压目标设定为140/90mmHg，合并有蛋白尿慢性肾病（CKD）和糖尿病（肾衰竭高风险因素）的患者，降压目标设定为130/80mmHg。
根据各药物说明书和指南总结
蛋白尿是使用抗血管生成抑制剂的典型副作用。使用贝伐单抗、阿柏西普等（抗VEGF抗体），雷莫昔单抗（抗VEGFR抗体）和瑞格菲尼（多激酶抑制剂）时，发生蛋白尿的比例为10％-30％。患者很少有主观症状，不容易发现。当蛋白尿严重时，可能引发肾病综合征并伴随水肿和疲劳感，应采取措施监管。