临床信息：受检者，男性，1岁。先心病：主动脉弓缩窄；右颜面血管瘤；重度营养不良；湿疹；反复重度肺炎；双侧侧脑室、第三脑室、第四脑室增大；右上肺及左下肺大叶性肺气肿；双耳听力障碍；头部脂肪瘤；左手通贯掌；长睫毛指甲卷曲；外耳廓畸形；染色体核型分析未见异常。其母小三阳；爷爷肺癌；外婆甲状腺肿瘤；外公心脏功能异常。
检测内容：全外显子测序
本全外显子组基因检测针对人类基因组的外显子组的全部区域，覆盖20000多个基因，涵盖85%以上的人类遗传性疾病。检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）等突变类型。
检出1个匹配受检者临床表型的致病性的基因变异：KDM6A基因IVS9-1G>A纯合变异（半合子）。
变异基因解读：
注：“.”：未提示；蛋白软件预测：dbscsnv11_AdaBoost、dbscsnv11_RandomForest评分>0.6预测为剪接位点；“D”：可能有害；人群频率：gnomAD_exome_EAS。
1.KDM6A基因关联疾病表型简介
KDM6A基因编码赖氨酸特异性去甲基酶6A蛋白。匹配受检者临床表现，OMIM收录该基因关联疾病表型为：
注：“XLD”：X染色体连锁显性遗传。
信息参见：
2.变异位点解析
本样本中检出KDM6A基因IVS9-1G>A纯合变异（半合子）,为剪接突变，该变异千人数据库、EXAC数据库、gnomAD数据库正常对照人群中均未收录，多款蛋白软件预测可能有害。文献报道了在歌舞伎综合征2型的患者中检出KDM6A基因其它位点变异[4]。经一代测序验证（见附录），该变异在受检者父母样本中均未检出，提示为新发突变。根据ACMG遗传变异分类标准与指南，判定为致病性的基因变异。
3.遗传咨询建议
受检者检出KDM6A基因IVS9-1G>A纯合变异（半合子），关联疾病为歌舞伎综合征2型，该变异为受检者新发突变，若受检者父母再生育，下一胎再发生该变异的可能性很小（无法排除生殖嵌合）。
4.变异位点一代测序：
受检者：
结果显示该位点为纯合变异（KDM6A:NM_02114:IVS9-1G>A）
受检者之父：
结果显示该位点为野生型，无变异（KDM6A:NM_02114:IVS9-1G>A）
受检者之母：
■■■■■■■
歌舞伎综合征(KS)
歌舞伎综合征(KS)，又名Kabuki综合征，其具有典型的面部特征(下眼睑外侧三分之一外翻的长睑裂;高拱型眉毛;鼻小柱短小伴鼻尖凹陷;招风耳或杯状耳),次要骨骼异常,持续的胎儿指尖垫,轻度至中度智力障碍,出生后生长迟缓。
其他发现包括：先天性心脏病,泌尿生殖器异常,唇裂和/或腭裂,胃肠道异常包括肛门闭锁,上睑下垂和斜视,齿间距宽和缺牙症。
功能异常包括：增加感染和自身免疫性疾病的易感性,癫痫发作,内分泌异常包括单独的女性乳房早熟,喂养困难,听力障碍。
遗传模式和流行病学
KMT2D(formerlyMLL2)和KDM6A是已知的致病变异导致KS的唯一基因，遗传模式分别为常染色体显性和X染色体连锁显性。发病率约为1：32,000。
临床表现
1.生长和喂养
KS新生儿表现出正常的生长参数。然而，出生后发育迟缓比较常见(35%-81%)。小头畸形可能并发或不并发身材矮小。喂养困难很常见(~70%);然而，严重程度多变。许多KS患者有胃食管反流。其他吸吮和吞咽协调不良患者需要胃管。因此，一些KS新生儿未能健康成长。
2.发育和行为
智力障碍（通常在轻度至中度范围）是一个主要特征，可见于92%的患者。然而，随着更多的患者被发现和报道，一些学者认为六分之一的患者有正常智力。大多数KS患者能说话和走动。很少有患者是不能走动但是能说话；其余的是不能说话，并且没有明显的运动障碍。
3.神经
4.心血管
约有40%-50%的KS患者有先天性心脏病。左侧阻塞性病变，特别是主动脉缩窄是常见的，室间隔缺损也很常见。
5.内分泌
6.眼科
眼部症状出现在超过三分之一的歌舞伎综合征患者中，包括蓝色巩膜，斜视，上睑下垂，视网膜缺损和角膜异常如Peters异常。视神经发育不全，白内障，Duane异常,色素性视网膜病变,和MarcusGunn现象(也称为下颌眨眼)也可见。然而，严重的视力障碍是罕见的。
7.耳朵和听力
大多数KS患者都有突出的杯状耳朵。耳前凹陷也比较常见。从医学的观点来看，慢性中耳炎是发病的主要原因，包括传导性听力损失。然而，尚不清楚这一发现是否与感染的潜在易感性或颅面异常例如腭功能不全有关。高达40％的KS患者有听力损失。虽然慢性中耳炎是最常见的原因，但感觉神经性听力损失很少发生。内耳畸形包括Mondini畸形，前庭扩大，再生型耳蜗和半规管，以及导管内扩大。
8.颅面
大约三分之一的KS患者有唇裂和/或腭裂。粘膜下腭裂可能尚不明确.近四分之三的患者有高拱腭。与所有腭异常儿童一样,喂养困难，频繁中耳炎和语言障碍在这个患者的子集中更常见。已经有一些下唇pits患者的报道。典型的面部特征（下眼睑外侧三分之一外翻的长睑裂;高拱宽阔眉毛;鼻小柱短小伴鼻尖凹陷;以及招风耳或杯状耳）被认为是KS的诊断标准的一部分。
9.牙齿
KS患者很多不同的牙齿异常已经引起注意。牙齿发育不全最常见,同时缺少侧面和中间门牙以及前磨牙。异形牙，小牙，牙间距宽和咬合错位也已被描述。
10.胃肠道
涉及胃肠道系统的异常在KS中不常见;然而，在一些患者中，主要是女性报道了肛门直肠异常，包括肛门闭锁，前肠瘘和前置肛门。先天性膈疝和疝气也被描述。来自各种原因的新生儿胆汁淤积的风险增加。
11.泌尿生殖系统
超过25％的患者有肾和尿道异常。常见的肾脏表现包括肾脏位置和发育异常（单一融合肾脏，交叉融合肾脏异位症），输尿管阻塞，集合系统重复和肾积水。尿道下裂，隐睾和（更罕见的）小阴茎可能发生在男性中;女性可表现为发育不全的阴唇。
12.肌肉骨骼
50%-75%KS患者存在关节活动过度。关节脱位，特别是涉及臀部，髌骨和肩部，并不罕见。在大多数情况下，随着年龄的增长，这一发现随着年龄的增长而改善。脊柱侧弯和驼背的变化程度可能与脊椎异常（半椎体，蝶形椎，矢状腭裂）有关。持久性胎儿指尖垫被认为是KS的五种主要表现之一，因此在大量临床诊断为KS的患者中发现。
13.免疫
免疫功能障碍主要出现在青少年中。已经报道低水平的血清IgA与特发性血小板减少性紫癜，自身免疫性溶血性贫血和复发性肺泡感染有关。
基因型-表型关联
比较已经证实KMT2D致病变异的歌舞伎综合征临床诊断患者的临床特征与未证实KMT2D致病变异患者的临床特征有一些差异。
KMT2D致病变异的患者中，以下十个症状更为普遍:
1.高拱眉
2.蓝色巩膜
3.宽鼻根
4.鼻尖凹陷
5.发育不良大耳朵
6.薄的朱红色上唇和厚的朱红色下唇
7.身材矮小
8.关节松弛
9.智力障碍
10.反复感染
具有KMT2D致病变异的患者更可能具有独特的歌舞伎面部表型，这可能反映出一部分非KMT2D致病变异的患者被误诊的事实。
一般来说，KMT2D致病变异的患者与非KMT2D致病变异体的患者相比，更可能具有肾脏异常，喂养困难，女性乳房早熟，关节脱位和腭异常。
诊断
歌舞伎综合征(KS)临床诊断标准共识尚未建立。患者的特征性面部特征以及各种先天性异常可提示诊断。下面列出了五个由Niikawaetal[1988]定义的主要表现。
1.典型的面部特征:
下眼睑外侧三分之一外翻的长睑裂
外侧三分之一稀疏或切迹的高拱宽阔眉毛
鼻小柱短小伴鼻尖凹陷
招风耳或杯状耳
2.骨骼异常:
脊柱异常,包括矢状腭裂,蝴蝶椎,狭窄的椎间盘间隙和/或脊柱侧突
短指V（第五指）
短中指节
第五指侧弯
3.皮肤异常:持续的胎儿指尖垫
注：尽管c和/或d指纹三角缺如，手指及小鱼际罗纹增加是可以观察到的，但临床很少做这些检查分析
4.轻度至中度智力障碍
5.出生后生长迟缓
KS结构异常包括以下:
先天性心脏病
泌尿生殖系统异常，包括男性隐睾
唇裂和/或腭裂
胃肠道异常包括肛门闭锁
眼部异常，包括上睑下垂和斜视
牙齿异常，包括齿间距宽和缺牙症
耳前凹陷(当与其他典型症状一起出现时为潜在有助诊断线索)
功能异常包括以下:
增加感染和自身免疫性疾病的易感性
癫痫发作
内分泌异常包括单独的女性乳房早熟
喂养困难
听力障碍
鉴别诊断
与歌舞伎综合征（KS）有重叠特征的疾病包括：
CHARGE综合征,特别是腭裂，心脏病，视网膜缺损和生长迟缓。然而，KS典型的面部特征和持续的胎儿指尖垫与CHARGE综合征不同.CHD7中的病原性变异是致病性的;遗传是常染色体显性遗传。
22q11缺失综合征,特别是腭裂，先天性心脏病和尿道异常。然而，不同特征面部特征应该可以区别二者。
Branchiootorenal(BOR)综合征,特别是耳前凹陷，杯状耳，听力损失和肾脏异常。然而，BOR综合征患者具有正常的颅骨，正常的生长发育。在BOR综合征中，常见的肾脏异常是肾发育不全，而KS肾脏异常通常包括肾积水和错位。鳃裂囊肿可能存在于BOR中，但尚未在KS中报道。
Ehlers-Danlossyndrome,hypermobilitytypeorLarsensyndrome(seeFLNB-RelatedDisorders),特别显着的关节过度活动（包括先天性髋关节脱位和髌骨脱位）和蓝色巩膜。这些病症与其他器官系统的主要畸形或KS所见到的典型的微小异常无关。
X染色体异常和各种其他染色体异常，可呈现相似的面部特征，先天性心脏病和生长迟缓。通过染色体分析或染色体微阵列（CMA）可以很容易地将其与KS区分开来。
Hardikarsyndrome(OMIM),特别是具有唇裂和腭裂的高胆红素血症。然而，KS患者通常不会出现色素性视网膜病变或硬化性胆管炎，像Hardikar综合征所示。
管理
以下建议用于KS患者：
1.频繁监测身高，体重和头围（每次儿童随访，至少每年一次）；
2.建议对发育阶段进行评估，如果确定延误，则推荐正式发育评估；
3.追踪青春期前女孩可能的乳房早熟，以便当这个症状变得明显时，医护人员可以让父母放心；
4.年度视力监测；
5.年度听力评估；
6.儿童中耳炎的预期监测：所有儿童随访都需要耳朵检查，对所有患有中耳炎症状的儿童进行及时评估；
7.免疫学家定期随访异常免疫学病例或复发性感染者。
参考信息：
[1]Standardsandguidelinesfortheinterpretationofsequencevariants:ajointconsensusrecommendationoftheAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomicsandtheAssociationforMolecularPathology.
[2]KaliaSS,AdelmanK,BaleSJ,etal.Recommendationsforreportingofsecondaryfindingsinclinicalexomeandgenomesequencing,2016update(ACMGSFv2.0):apolicystatementoftheAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics[J].GenetMed.2017Feb;19(2):249-255.
[3]王秋菊,沈亦平,邬玲仟,等.遗传变异分类标准与指南[J].中国科学:生命科学,2017(6).
[4]Miyake,N.,Mizuno,S.,Okamoto,N.,Ohashi,H.,Shiina,M.,Ogata,K.,Tsurusaki,Y.,Nakashima,M.,Saitsu,H.,Niikawa,N.,Matsumoto,N.KDM6ApointmutationscauseKabukisyndrome.Hum.Mutat.34:108-110,2013.