在免疫治疗与靶向治疗突飞猛进的今天，无论医生还是患者，是否忽略了已经使用了数十年的化疗呢？
既往史
患者既往体健，剖腹产术后11年，否认高血压、糖尿病、心脏病病史，否认外伤史，否认输血史，否认食物药物过敏史，否认传染病病史。否认吸烟及饮酒史，无家族肿瘤遗传病史。
现病史
△患者2013年7月体检发现左肺上叶磨玻璃影，建议密切观察，必要时可考虑外科手术治疗。因患者无任何肺部不适症状，未予重视及按时随诊。
△2016年10月再次复查肺CT，发现左肺上叶病变明显增大，考虑恶性可能。
血液肿瘤标志物：
·CEA：14.00ng/ml，
·CA125:73.37U/ml，
·NSE、SCC、CA211、CA199、CA153等均处于正常范围水平。
行全身PET-CT（哈医大一院2016-10-28）示：
·左肺上叶占位性病变伴有糖代谢增高，符合恶性病变影像特征。
·右肺上叶多个磨玻璃结节影未伴有糖代谢增高，考虑病变具有良性倾向，建议定期复查。
·纵膈多枚小淋巴结未伴有糖代谢增高，建议定期复查。
△2016年11月4日患者于我院胸外科行VATS左肺上叶切除术、淋巴结清扫术。
术后病理（哈医大一院B1647038)：
（左肺上叶）中-低分化浸润性腺癌（粘液型），肿物V2×1.6×2.3cm,局部侵犯亚段支气管，未侵及被膜，支气管及血管断端未见癌。（第4组，第5、6组，第10组，气管旁）淋巴结（4/5，7/8，1/1，1/7）见癌转移；（下叶深部，第7组）淋巴结（0/2，0/2）未见癌转移。
免疫组化结果：
CK7(+)，CK5/6(+/-)，TTF-1(+)，P63(部分细胞+)，34βE12(+)，35βH11(强+)，Syn(部分弱+)，CgA(+/-)，CD56(+/-)，CD57(-)，EGFR(+)，VEGFR(+/-)，ERCC-1(+)，B-Tubulin(部分细胞)，TS(-)，VEGF(+)，PDGFR-α(+)，P53(部分细胞+)，Ki67(20%+)，CD31(血管+)，D2-40(脉管+)，Napsin-A(+)，D-PAS(+)，CDX-2(+/-)，CK20(+/-)，Villin(+)。
基因检测结果（ARMS荧光定量PCR）：
EGFR、KRAS、NRAS、BRAF、ROS1、ALK基因均为野生型。
术后诊断：
左肺癌(腺癌PT1cN2M0IIIA期)
治疗方案：
自2016-11月至2017-4月期间于我科行顺铂联合培美曲塞辅助化疗4周期，高危淋巴引流区放疗25次(TD：50Gy2Gy/f)。
疗效评价：
治疗结束时血CEA及CA125均降至正常范围内，随后每3月定期复查。2017年3月在我院再次复查全身PET-CT未见肿瘤复发转移征象。
肿瘤复发
△2017年10月25日患者于我院行肺部CT检查发现：右肺上叶小低密度影，双肺多发小结节影，纵膈内未见肿大淋巴结影。
·CEA：53.32.00ng/ml，
·CA125:19.50U/ml，
影像学检查：
头部MRI、肝脏CT、颈部及双肾、肾上腺彩超等全身检查均未见转移。
经与原片对比及临床、影像科室会诊，临床诊断：左肺腺癌术后放化疗后复发，肺内多发转移瘤。
新的检测结果最终提示：仅有ERBB2(A775G776insYLMA)外显子20的插入突变具有临床意义，患者选择了抗ERBB2（Her-2）的靶向治疗。
阿法替尼在多年的研究进展中，已产生多种临床应用。
·一线治疗EGFR突变转移性NSCLC
·二线治疗肺鳞癌
·一线治疗EGFR罕见突变的转移性NSCLC
·治疗HER2突变的转移性NSCLC
回顾性分析：
16例HER2基因20外显子插入突变的NSCLC患者，在化疗后进行抗HER2治疗，曲妥珠单抗治疗的DCR为93%（n=15），阿法替尼的DCR为100%（n=3），其它HER2靶向药物没有响应（n=3）。整体ORR为50%，DCR为82%,PFS为5.1个月。
2017年11月开始靶向治疗：口服阿法替尼40mgQd。
治疗后一个月第一次疗效评价，疗效为疾病稳定状态（stabledisease，SD），至2018年5月16日期间的隔期复查中，肿瘤评估均为SD状态。服药期间自觉轻度乏力、偶有腹泻，对症处置可好转，余未见明显不良反应。
肿瘤进展
△患者由于自身原因未能按时复查，2018年10月10日再次查肺CT时，肿瘤评估为病情进展（progressivedisease，PD）状态，遂停用阿法替尼。
Q：阿法替尼耐药后，患者下一步的治疗方案该如何选择？
根据患者之前的基因检测结果显示，患者有一定的可能性从免疫疗法中获益。
·患者的TMB实际值为55，低于肺腺癌的中位参考值74。（疗效预测：↓）
·患者的MSI为实际值为0.05，低于参考值3.5%。（疗效预测：↓）
·患者未PD-L1表达水平未知。（疗效预测：？）
·患者的Indelsproportion实际值为32.7%，全癌种的参考值为19.44%。（疗效预测：↑）
注：Indels=insertion（插入突变）+deletion（缺失突变），Indelsproportion=indels/TMB。根据现有的文献报道，Indelsproportion较高的患者也有可能从免疫治疗中获益，其理论依据是插入突变和缺失突变相比于点突变更容易产生新的蛋白质形成肿瘤新抗原，容易激发机体产生免疫反应。
根据患者的检测结果及中国已上市PD-1抑制剂类药物获批的适应症，为患者选择了Nivolumab：CFDA获批用于非小细胞肺癌的二线治疗且不用考虑PD-L1的表达。
在后续的治疗过程中，患者并未遵照医生的建议，而是选择了Pembrolizumab并自行使用安罗替尼进行联合治疗。而当时由于Pembrolizumab和安罗替尼均处于刚上市状态，尚未有可参考的联用治疗证据，联用是否能起到协同作用尚未可知，但两药联用引起的并发症则需要格外警惕。
具体治疗过程：
2018年10月15日在患者及家属的坚持下开始免疫治疗，给予Pembrolizumab2mg/kg静脉注射，每3周一次。应用Pembrolizumab治疗10日后患者自行联合安罗替尼12mgQdpo，3周疗程治疗。
第一次疗效评价：
免疫联合靶向治疗3疗程后，患者于2018年12月20行第一次疗效评价，疗效为SD状态。
△2019年1月7日，在完成5疗程Pembrolizumab治疗后，患者因「乏力、阵发性咳嗽咳痰且渐进性加重」自行停用该药。
副反应出现
△2019年3月初患者完成安罗替尼6疗程后，因上述症状持续加重，同时伴活动后气短停用安罗替尼，并入我院治疗。
查体：
慢性病容，多汗，双肺呼吸音粗，左下肺呼吸音弱。PS评分：2分
检查：
·查肺部CT（2019-03-07）：双肺纹理增强，多发结节，右上肺磨玻璃阴影，双侧胸腔及心包积液
·血常规：白细胞及中性粒细胞分数略增高
·甲状腺系列：↓FT3＜1.0pg/ml↓FT3＜0.4ng/dl↑TSH：37.80ulU/ml
临床诊断：
·左肺腺癌术后放化疗后复发
·肺内多发转移瘤
·双侧胸腔积液及心包积液
△患者经过激素、抗炎、对症处置后症状缓解出院。
小结与思考
值得注意的是，在该患者的治疗全过程中，患者定期进行了血液ctDNA的监测。在整个病程中，患者始终携带HER2突变，因此，在后续的治疗中，也应该以HER2作为治疗的关键靶点进行针对性的治疗，或在此基础上联用免疫治疗、靶向治疗或抗血管生成治疗，例如曲妥珠单抗联用化疗，吡咯替尼等可选择的治疗方案。
感谢哈尔滨医科大学附属第一医院的刘思涵医师提供的优秀案例
刘思涵医师
主治医师，医学硕士，2009年毕业于哈尔滨医科大学临床医学系，2012年毕业于哈尔滨医科大学肿瘤学专业。随后就职于哈尔滨医科大学附属第一医院肿瘤科一病房。对肿瘤科常见疾病有深刻的理解，工作以来一直从事肺癌、乳腺癌、妇科肿瘤的临床诊治工作，积累了丰富的临床经验。
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