噬血细胞综合症（hemophagocyticsyndrome，HPS）或噬血性淋巴组织细胞增生症（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH），是一种免疫介导的危及生命的疾病，可以影响到各个年龄群，不仅发生在先天性遗传易感性免疫缺陷患者，也越来越多的自身免疫性疾病、持续性感染、恶行肿瘤或者免疫抑制的患者中发现。
本案就是一位持续性感染的患者，临床起初不考虑噬血细胞综合征，后检验科骨髓形态室提示可能为噬血细胞综合征，临床才转变诊疗思路，加做肝脾及淋巴结检查，最终确诊。
案例经过
患者，女，57岁，主诉：乏力六天，发热三天。
患者于4月8日入住我院隔离病区，患者六天前无明显诱因，出现乏力伴恶心无呕吐，偶有胃部不适，偶尔咳嗽少痰，三天前出现发热，体温最高39℃，腹泻三次，为稀水样便，自行口服退烧药，具体不详，查胸部CT显示左肺上叶及右肺下叶感染，既往史：既往抑郁症一年平素口服药物治疗，具体不详，否认药物过敏史。症状无明显缓解。
4月8日下午14时，因全血细胞减少转至血液科病房。
转入血液科病房后，主治医师查房，既往史：既往抑郁症1年，平素口服药物治疗，具体不祥，否认药物过敏史，查体体温39度，p140/次，R24次/分，BP99/68毫米汞柱，精神欠佳，口唇无发绀，咽部无充血，扁桃体肿大，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性罗音，查体贫血貌，浅表淋巴结未触及肿大，肝脾肋下未触及，双肺呼吸音粗闻及湿性罗音，心率72次/分，听诊区未闻及杂音，服软无压痛,,肠鸣音活跃，5次/分,双下肢无水肿，心率140次/分，腹平无压痛，双下肢不肿。辅助检查:血细胞分析白细胞2.01×109，红细胞3.49×1012，血小板34×109，胸部CT所肺上叶及右肺下叶敢，胸部CT所肺上叶及右肺下叶感染，提示，甲状腺增大，肝实质密度减低。
临床初步诊断：
1.肺部感染2.腹泻原因待查3.血象三系减低代查4.轻度贫血5.抑郁症。
4月9日早晨7点17分，患者夜间发热，体温39.5度，微寒，寒战，恶心，呕吐，呕吐物中有少量红色血性物质。血压低，予以补液，艾斯奥美拉唑保护胃肠膜，退热治疗。
4月9日上午，患者为明确诊断于今日行骨髓穿刺+活检术，向患者及家属交代可能发生的风险，患者及家属同意骨穿检查已签字。
4月9日上午10时，治疗未见好转，全血细胞减少，行骨髓穿刺术。
但随后，病情急转直下，4月10日凌晨3时，陆续收到各种危急值报告。
因为临床医生为触诊未查到肝脾肿大，检验科骨髓形态室便与血液科临床医生沟通，要求以影像学B超检查肝脾淋巴结，检查后B超显示肝脾肿大。
检测结果，Scd25值明显升高。
染色体检查未见异常核型。
骨髓病理及流式结果也未发现异常。
转至上一级医院治疗后，因此病病情凶险，在随访过程中，很遗憾，患者已经离世。
临床案例分析
4月8日，患者因全血细胞减少转至血液科，经病情评估，患者中年女性，起病急病程短，目前患者精神欠佳，病情危重，向患者交代病情，血象三系减低，随时可出现严重感染败血症，大出血，心脑血管意外，休克严重危及生命，患者及家属表示理解并签字。治疗上给予头孢哌酮舒巴坦抗感染，谷胱甘肽保肝，双歧杆菌，蒙脱，止泻，补液等对症支持治疗密密切关，密切观察患者病情。
为明确诊断于4月9日行骨髓穿刺+活检术。后病情急转直下，陆续收到各种为危急值报到。
因触诊一直未查到肝脾肿大，4月10日9时许，骨髓形态报告见到噬血细胞，意识到有可能持续感染引起病情进一步进展，加做影像学B超检查肝脾淋巴结，检查后彩超显示肝脾大，综合临床症状及各种检查结果，综合诊断为HLH。
检验案例分析
HLH的首发症状常为不明原因发热，并有多器官受累。因此，HLH的初始症状和体征可能类似于一般感染、不明原因发热、肝炎或脑炎，容易被忽视，而错过及时治疗的时机。
知识拓展
噬血细胞综合症是由于细胞毒T淋巴细胞和NK细胞毒效应显著减低和障碍，并且功能缺陷，不能及时有效清除病毒等一系列抗原，处于免疫无效，免疫应答失控状态。同时巨噬细胞又被活化的T淋巴细胞或过量的细胞因子导致功能失控，分泌大量细胞因子，也就是所谓的“细胞因子风暴”。这些细胞因子刺激巨噬细胞的增生及吞噬活动增强，最终形成细胞因子分泌的恶性循环而发生HLH。
高细胞因子血症是全血细胞减少和器官衰竭的中间机制。多数研究认为，CD4+T细胞分泌的巨噬细胞增生因子（PIF）为HLH的始动因素，IFN-γ和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可引起骨髓造血抑制，IFN-γ、TNFα和IL-1是导致发热的主要因素，同时也引起肝功能异常、高脂血症及凝血障碍。
可溶性IL-2受体（sIL-2R）过度增高，与IL-2结合可作为抑制正常免疫反应的“阻断因子”导致继发性免疫缺陷状态。所以采用噬血性淋巴组织细胞增生症（HLH），这一命名突出了淋巴细胞和组织细胞增生和噬血细胞现象，这两个关键性组织病理学特点。
HLH，是可由多种病因引起的淋巴单核巨噬细胞系统失控性激活增生，且伴有噬血现象，并分泌大量炎性因子，高细胞因子血症是HLH发病的关键环节之一，可能在HLH早期己经出现，是导致各种临床表现的重要机制。高细胞因子是使机体处于炎症状态，导致机体组织损伤的一组临床综合征。
其主要临床表现为发热，且以高热居多，可伴有肝脾淋巴结肿，大部分患者可有皮疹，可引起全血细胞减少，血小板减少较为明显，可表现为出血倾向，易发感染，这是HLH最基本和最常见的临床表现。此外，部分患者可由肝功能受损及凝血功能障碍。病程初期可无噬血现象，但多随着疾病进展而被发现。
表1：主要临床表现
嗜血细胞综合征根据病因分为遗传性（原发性）和获得性（继发性）两类。
表2：病因分类
HLH诊断标准：我们推荐根据HLH-2004试验中所使用的HLH诊断标准进行诊断，符合以下两条标准中任何一条时可以诊断HLH。
符合以下8条指标中的5条：①发热：体温>38.5℃，持续>7d；②脾大；③血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白<90g/L，血小板<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；④高三酰甘油血症和（或）低纤维蛋白原血症：三酰甘油>3mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原<1.5g/L或低于同年龄的3个标准差；⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞；⑥血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500ng/mL；⑦NK细胞活性降低或缺如；⑧sCD25（可溶性白细胞介素-2受体）升高。
案例总结
持续不断的不明原因发热。
全血细胞减少是最重要的血液学特征，但这个也没有特异性，另外，血小板和中性粒胞降低程度，重速率快，主要是因为噬血细胞，噬血会使其破坏增加，生成减少。
高铁蛋白血症为HLH重要生发特征的诊断依据，尽管没有特异性，但己经作为了临床诊断HLH的重要线索和HLH病情随访的重要指标。但HLH情况下高铁蛋白血症发生机制尚未完全阐明。
骨髓形态检查，在诊断HLH中简单，快速，易行，但也非特异性和必须性的诊断指标，因为噬血细胞现象，尽管为HLH的重要形态学学特征，但并无特异性，也就是说，HLH可以发现噬血现象，也可以发现不了，而且非HLH的疾病中也可以见到噬血现象，所以在支持HLH的诊断过程中，骨髓形态检验虽然重要，但并非确诊的依据，所以骨髓形态检查，可以强调多次，反复检查。
本案例中，检验指导临床诊疗，彰显了检验与临床沟通的重要性。通过检验指标的异常，检验人根据自己的专业知识，迅速及时地为临床诊断提供方向，并通过沟通指导临床进一步寻找证据。临床医生在经过与检验科沟通交流后，从一开始的只考虑感染所致的三系减低，到认可噬血细胞综合征诊断，积极改变诊疗策略，及时改变诊疗思路，为患者积极有效治疗提供了至关重要的一步。
专家点评
（点评专家：史敏，教授/主任医师，河北省定州市人民医院血液科）
参考文献：
[1]嗜血细胞综合征诊治中国专家共识.中华医学杂志2018年1月9日第98卷第二期NatlMedJChina,January9,2018,VoL98,No.2