KEYTRUDA(pembrolizumab)适用为有不可切除的或转移黑色素瘤的治疗[见临床研究(14.1)]。
1.2非-小细胞肺癌
KEYTRUDA适用于有转移非细胞肺癌（NSCLC）其肿瘤高表达PD-L1（肿瘤比例评分≧50%）被FDA批准的测试确定的患者的一线治疗。患者之前无EGFR或者ALK基因组肿瘤畸变。【见临床研究（14.2）】。
KEYTRUDA适用为有转移非-小细胞肺癌(NSCLC)其肿瘤表达PD-L1（肿瘤比例评分≧51%）被FDA批准的测试确定有疾病进展用或含铂化疗后患者的治疗。患者接受KEYTRUDA前有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变应有疾病进展用FDA-批准的治疗对这些畸变[见临床研究(14.2)].
1.3头颈鳞癌
KEYTRUDA适用于有复发活转移的头颈鳞癌（HNSCC）且有疾病进展正在用或含铂化疗后患者的治疗【见临床研究（14.3）】。
2剂量和给药方法
2.1患者选择
2.2推荐治疗黑素瘤给药用量
KEYTRUDA的推荐剂量是2mg/kg给药作为历时30分钟静脉输注每3周给予直至疾病进展或不可接受毒性【见临床研究（14.1）】。
2.3推荐治疗NSCLC给药用量
KEYTRUDA的推荐剂量是200mg给药作为历时30分钟静脉输注每3周给予直至疾病进展或不可接受毒性或者超过24个月内病人病情无恶化进展。【见临床研（14.2）】。
2.4推荐治疗HNSCC给药用量
KEYTRUDA的推荐剂量是200mg给药作为历时30分钟静脉输注每3周给予直至疾病进展或不可接受毒性或者超过24个月内病人病情无恶化进展。【见临床研（14.3）】。
2.5剂量调整
对以下任何不给KEYTRUDA：
●2级肺炎[见警告和注意事项(5.1)]
●2或3级结肠炎[见警告和注意事项(5.2)]
●3或4级内分泌病[见警告和注意事项(5.4)]
●2级肾炎[见警告和注意事项(5.5)]
●谷草转氨酶(AST)或谷丙转氨酶(ALT)大于3和直至正常上限(ULN)5倍或总胆红素大于1.5和直至ULN3倍。
在患者其不良反应恢复至0-1级恢复KEYTRUDA。
对以下任何永远终止KEYTRUDA：
●任何危及生命不良反应(除用激素替代治疗控制内分泌病外)
●3或4级肺炎或2级严重程度的复发肺炎[见警告和注意事项(5.1)]
●3或4级肾炎[见警告和注意事项(5.5)]
●AST或ALT大于5倍ULN或总胆红素大于3倍ULN
○对有肝转移患者开始治疗有2级AST或ALT，如AST或ALT增加相对于基线大于或等于50%和持续共至少1周
●12周内不能减泼尼松[prednisone]或等价物类低皮质激素剂量至每天10mg或更低
●持续2或3级不良反应KEYTRUDA末次剂量后12周内不恢复至0-1级(除用激素替代治疗控制内分泌病外)
2.6制备和给药
注射用KEYTRUDA的重建(冻干粉)
●通过沿小瓶壁注射水加入2.3mL的注射用无菌水，USP和不要直接在冰冻干燥粉上(造成浓度25mg/mL)。
●缓慢旋转小瓶。允许至5分钟让泡沫被清除。不要摇晃小瓶。
为静脉输注制备
●给药前肉眼观察颗粒物质和变色。溶液是清澈至轻微乳白色，无色至浅黄色。如观察到可见颗粒遗弃小瓶。
●静脉给药前稀释KEYTRUDA注射液或重建冰冻干燥粉。
●从KEYTRUDA小瓶抽吸需要容积和转移至含0.9%氯化钠注射液，USP或5%葡萄糖注射液，USP静脉袋。通过轻轻倒置混合稀释溶液。被稀释溶液最终浓度应是1mg/mL至10mg/mL间。
●遗弃留在小瓶中任何未使用部分。
重建和已稀释溶液的贮存
产品不含防腐剂。
贮存重建和已稀释溶液从KEYTRUDA50mg小瓶或:
从KEYTRUDA100mg/4mL小瓶被稀释溶液贮存或:
不要冻结。
给药
●通过一个输注线历时30分钟静脉给予含无菌，无-热原，低-蛋白结合0.2μm至5μm在-线或附加的过滤器的输注溶液。
●不要通过相同输注线共-给予其他药物。
3剂型和规格
●为注射：50mg，为重建在一次性使用小瓶中冰冻干燥粉。
●注射用:100mg/4mL(25mg/mL)溶液在一次性使用小瓶。
4禁忌证
无。
5警告和注意事项
5.1免疫-介导肺炎
接受KEYTRUDA患者发生免疫-介导肺炎，包括致死病例。监视患者肺炎的体征和症状。用放射影像评价有怀疑肺炎患者和给予皮质激素(起始剂量1至2mg/kg/day泼尼松或等价物接着逐渐减小剂量)对2级或更大肺炎.对中度(2级)肺炎不给KEYTRUDA，而对严重(3级)或危及生命(4级)或复发中度(2级)肺炎永远终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.5)和不良反应(6.1)]。
5.2免疫-介导结肠炎
接受KEYTRUDA患者发生免疫-介导肠炎。监视患者肠炎的体征和症状。对2级或更大肠炎.给予皮质激素(起始剂量1至2mg/kg/day泼尼松或等价物接着逐渐减小剂量)。对中度(2级)肠炎不给KEYTRUDA，而对危及生命(4级)肠炎患者永远终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.5)和不良反应(6.1)]。
5.3免疫-介导肝炎
接受KEYTRUDA患者导致肝炎.监视患者肝功能变化。给予皮质激素(初始剂量0.5至1mg/kg/day[对2级肝炎]和1至2mg/kg/day[对3级或更大肝炎]泼尼松或当量接着逐渐减小)，根据肝酶升高的严重程度，不给或终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.5)和不良反应(6.1)]。
5.4免疫-介导内分泌病
垂体炎
接受KEYTRUDA患者发生垂体炎。监视垂体炎的体征和症状(包括垂体机能减退和肾上腺皮质功能不全)。根据临床指示时给予皮质激素和激素替代治疗。对中度(2级)垂体炎不给KEYTRUDA和对严重(3级)或危及生命(4级)垂体炎不给或终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.5)和不良反应(6.1)]。
甲状腺疾病
1型糖尿病
在接受KEYTRUDA患者曾发生1型糖尿病，包括糖尿病酮症酸中毒，在接受KEYTRUDA治疗的6/2799（0.2%）患者被报道出来。监视患者高血糖或糖尿病其他的体征和症状。对1型糖尿病给予胰岛素，而在有严重高血糖患者不给KEYTRUDA和给予抗高血糖药物[见剂量和给药方法(2.5)和不良反应(6.1)].
5.5免疫-介导肾炎和肾功能不全
接受KEYTRUDA患者发生肾炎。监视患者肾功能变化。对2级或更严重肾炎给予皮质激素(初始剂量1至2mg/kg/day泼尼松或当量接着锥形减小)。对中度(2级)不给KEYTRUDA，和对严重(3级)或危及生命(4级)肾炎永远终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.5)和不良反应(6.1)]。
5.6其他免疫-介导不良反应
接受KEYTRUDA可能发生其他临床上重要免疫-介导不良反应。
以下临床有意义，免疫-介导不良反应且发生低于1%的用KEYTRUDA治疗的2799患者:关节炎(1.5%),剥脱性皮炎，大疱性类天疱疮,皮疹（1.4%），葡萄膜炎，肌炎，格林巴利综合征，重症肌无力，血管炎，胰腺炎，溶血性贫血，和在脑实质中有炎性病灶患者产生部分癫痫发作。
5.8胚胎胎儿毒性
根据其作用机制，当给予至一位妊娠妇女时KEYTRUDA可能致胎儿危害。动物模型表明PD-1/PD-L1信号通路与维持妊娠通过母体对胎儿组织的免疫耐受性的诱导有关。如这个药物在妊娠期间被使用，或如患者用这个药物时成为妊娠，告知患者对胎儿潜在危害。忠告生殖潜能女性用KEYTRUDA治疗期间和KEYTRUDA末次剂量后共4个月使用高效避孕[见特殊人群中使用(8.1，8.3)]。
6不良反应
在说明书其他节中更详细讨论以下不良反应。
●免疫-介导肺炎[见警告和注意事项(5.1)].
●免疫-介导结肠炎[见警告和注意事项(5.2)].
●免疫-介导肝炎[见警告和注意事项(5.3)].
●免疫-介导内分泌病[见警告和注意事项(5.4)].
●免疫-介导肾炎和肾功能不全[见警告和注意事项(5.5)].
●其他免疫-介导不良反应[见警告和注意事项(5.6)].
6.1临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在警告和注意事项节描述的数据反映了接受K3YTRUDA的2799患者三项随机的，开放，主动控制的临床试验（I）和一项无对照的试验（II）。在三项随机试验（I）中，912病人患有黑色素瘤和550例患者有NSCLC；在试验（II）中，655例患者患有黑丝素瘤和550例患者患有NSCLC。另外，这些数据还反映了接受KEYTRUDA的192例患有HNSCC的患者一项非随机的，开放，多个队列的试验。在所有试验中，接受KEYTRUDA每3周以2mg/kg静脉注射，以10mg/kg每2周或者3周静脉注射，以200mg每3周静脉注射。在所有2799例患者中，41%接受药物6个月或以上，21%接受药物12个月或以上。
下面描述的数据来自于三项随机，开放，主动控制的临床试验（I）以及一项非随机，开放，多个队列的实验（II）。试验（I）中包括912例患有黑色素瘤的患者和682例患有NSCLC的患者。实验（II）中包括192例患有HNSCC的患者。在这些试验中，接受KEYTRUDA每3周以2mg/kg静脉注射，以200mg每3周静脉注射或者以10mg/kg每2周或者3周静脉注射。
黑色素瘤
未曾用普利姆玛[ipilimumab]的黑色素瘤（临床试验1）
对未曾服用普利姆玛或者未曾接受过一次完整性治疗患有不可切除或转移黑色素瘤的患者给予KEYTRUDA用药的安全性在临床试验1中进行研究。试验1是一个多中心，开放，主动控制的试验，病人被随机分组（分成1：1：1）接受KEYTRUDA的剂量为每2周10mg/kg（n=278）或者每3周10mg/kg（n=277）直至病情进展或者不可以接受毒性，或接收4种剂量的每3周3mg/kg的普利姆玛[ipilimumab]（n=256）直至因为病情进展或不可接收毒性提前终止【见临床研究（14.1）】。患者有以下病情未能够入选进行试验：有自身免疫疾病，需要全身性皮质激素或其他免疫抑制药物治疗的病情；有间质性肺病；或者需要治疗的被动感染，包括HIV或者肝炎病毒B和C。
研究人群特征为：中位年龄62岁(范围18至89)，60%男性，98%白种人，32%有升高的LDH值，65%有M1c疾病，9%有脑转移，大约36%一到多次的全身治疗，包括BRAF抑制剂（15%），化疗（13%）和免疫治疗（6%）。
在临床试验1中，接受每2周或者每3周一次药物出现了相似的不良反应，所以将所有接受KEYTRUDA组的数据结合起来总结安全性数据。9%的患者因不良反应终止药物KEYTRUDA。被报道不良反应至少具有两例患者，导致KEYTRUDA的终止是：肠炎（1.4%），自身免疫性肝炎（0.7%），过敏反应（0.4%），多发性神经病（0.4%），心脏功能失常（0.4%）。接受KEYTRUDA患者21%因发生不良反应导致EYTRUDA服药的打断，最常见的（≧1%）的是腹泻（2.5%）。报道最频严重不良药物反应（20%或更多患者）是疲劳和腹泻。表1和表2分别总结了至少在10%或更多接受KEYTRUDA的患者中发生的代表不良反应和实验室异常。
其他接受KEYTRUDA的≥20%患者发生的实验室异常为低蛋白血症（所有等级为27%；3级和4级为2.4%）,谷丙转氨酶(ALT)增加（所有等级23%；3级和4级3.1%），和碱性磷酸酶增加（所有等级21%，3级和4级2.0%）。
曾用普利姆玛[ipilimumab]难以治疗的黑色素瘤（试验2）
研究人群特征为：中位年龄62岁(范围15至89)，61%男性，98%白种人，41%有升高的LDH值，83%有M1c疾病，，73%之前接受过2次到多次对晚期或转移的病情治疗（100%接受过普利姆玛和25%的接受过一种BRAF抑制剂），15%有脑转移史。
在临床试验2中，接受每2mg/kg和10mg/kg剂量药物出现了相似的不良反应，所以将所有接受KEYTRUDA组（n=357）的数据结合起来总结安全性数据。12%的患者因不良反应终止药物KEYTRUDA，最常见（≥1%）的为一般身体健康恶化（1%），虚弱（1%），呼吸困难（1%），肺炎（1%），一般的浮肿（1%）。接受KEYTRUDA患者14%因发生不良反应导致EYTRUDA服药的打断，最常见的（≧1%）的是呼吸困难（1%），腹泻（1%）和斑丘疹皮疹（1%）。报道最频严重不良药物反应（20%或更多患者）是疲劳，瘙痒，皮疹，便秘，恶心，腹泻和食欲减退。
用KEYTRUDA治疗患者其他临床上重要不良反应%为:疲劳（43%），恶心（22%）和食欲减退（20%），呕吐（13%）和外周神经病变（1.7%）。
其他接受KEYTRUDA的≥20%患者发生的实验室异常为贫血症（所有等级为44%；3级和4级为10%）,淋巴球减少症（所有等级40%；3级和4级39%）。
NSCLC
在一项多中心，开放，随机分组（1:1:1），主动控制的试验中，对患有晚期NSCLC且有确切记录病情进展的患者（患者曾被含铂化疗，或假如有EGFR和ALK基因突变，对此进行适当治疗）给予KEYTRDA用药的安全性在试验3中进行研究。共有991例患者接受KEYTRUDA治疗，服药剂量为每3周2mg/kg(n=339)或者10mg/kg(n=343)或者每3周75mg/m2的多洗紫杉醇（n=309）。患者有以下病情未能够入选进行试验：有自身免疫疾病，需要全身性皮质激素或其他免疫抑制药物治疗的病情；患者在之前的26周内曾接受过多于30GY的胸辐射。
研究人群特征为：中位年龄为63岁(范围:20至88)，42%为年龄65岁或以上，61%是男性，72%是白种人和21%亚洲人，8%具有晚期局部疾病，91%具有转移性疾病，和15%有脑转移史。疾病特征是III期(4%)，IV期(96%)，和脑转移(11%)。基线ECOG体能状态是0(35%)或1(65%)。29%的患者以前接受过2次或更多的针对晚期或转移病情的全身性治疗。
在临床试验3中，接受剂量2mg/kg和10mg/kg药物出现了相似的不良反应，所以将所有接受KEYTRUDA组(n=682)的数据结合起来总结安全性数据。8%的患者因不良反应终止药物KEYTRUDA。最常见的导致KEYTRUDA用药终止的不良反应是肺炎（1.8%）。接受KEYTRUDA患者23%因发生不良反应导致EYTRUDA服药的打断，最常见的（≧1%）的是腹泻（1%），疲乏（1.3%），急性肺炎（1%），肝酶上升（1.2%），食欲减退（1.3%）和局限性肺炎（1%）。
用KEYTRUDA治疗患者其他临床上重要不良反应为:疲劳（25%），腹泻（14%），虚弱（11%）和发热（11%）。
其他接受KEYTRUDA的≥20%患者发生的实验室异常为高血糖（所有等级44%，3级和4级为4.1%），贫血症（所有等级37%，3级和4级为3.8%），高甘油三酯血症（所有等级36%，3级和4级为1.8%），淋巴球减少（所有等级35%，3级和4级9%），低蛋白血症（所有等级为34%；3级和4级为1.6%），血胆固醇过多症（所有等级20%，3级和4级0.7%）。
HNSCC
17%的患者因为接受治疗产生的不良法院导致KEYTRUDA的终止。45%接受KEYTRUDA的患者出现严重的不良反应。至少有2%的患者出现的被报道出来最常见严重不良反应包括肺炎，呼吸困难，精神混乱，呕吐，胸腔积液和呼吸衰竭。服用不同剂量药物（每2周10mg/kg或者每3周200mg）发生不良反应，包括严重不良反应的频率相似，因此数据被整合起来。最常见的不良反应（反应在≥20%的患者中）是疲劳，食欲减退和呼吸困难。患有HNSCC的患者出现的不良反应与患有黑色素瘤或者NSCLC的患者类似，除了出现面部水肿的频率增加（所有等级10%，3级和4级2.1%）和新出现或者严重化的甲状腺机能减退【见警告和注意（5.4）】。
6.2免疫原性
如同所有治疗性蛋白，存在对免疫原性潜能。因为pembrolizumab谷水平干扰用电化学发光(ECL)分析结果，在有pembrolizumab的浓度低于抗-产品抗体分析的耐受水平患者进行一个亚组分析。在临床试验中，用每3周2mg/kg，每3周200mg或者每2或者3周10mg/kg治疗患者,26/1289(2.0%)患者出现抗-pembrolizumab抗体测试阳性。在者26例测试阳性患者中，只有4例进行中和抗体测试，共有1例是阳性的。没有证据表明因抗pembrolizumab抗体发展会改变药物动力学模式或者增加输液反应。
8特殊人群中使用
8.1妊娠
风险总结
根据其作用机制，KEYTRUDA可能至胎儿危害当给予至一例妊娠妇女时。动物模型表明PD-1/PDL-1信号通路与通过母体对胚胎组织免疫耐受性的诱导维持妊娠有关联[见数据]。人IgG4(免疫球蛋白)已知跨越胎盘；因此，pembrolizumab有潜能从母亲转运至发育胎儿。如在妊娠期间使用此药，或如当用此药时患者成为妊娠，忠告患者对胎儿危害的潜能。
在美国一般人群主要出生缺陷和临床认可妊娠中流产估算的背景风险分别是2-4%和15-20%。
数据
动物数据
8.2哺乳期
不知道KEYTRUDA是否排泄在人乳汁。未曾进行研究评估KEYTRUDA对乳汁产生影响或它是否存在于哺乳乳汁中。因为许多药物被排泄在人乳汁，告知妇女用KEYTRUDA治疗期间和最后剂量后共4个月内终止哺乳。
8.3生殖潜能女性和男性
避孕
根据其作用机制，当给予KEYTRUDA至妊娠妇女可能致胎儿危害[见警告和注意事项(5,8)和在特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生殖潜能女性用KEYTRUDA治疗期间和最后剂量后共至少4个月使用有效避孕。
8.4儿童使用
尚未确定KEYTRUDA在儿童患者中的安全性和有效性。
8.5老年人使用
用KEYTRUDA治疗患有黑色素瘤，NSCLC或者HNSCC的3145例患者中，43%是65岁和以上，12%是75岁或以上。老年患者和较年轻患者间报道安全性或疗效无总体差别。
10药物过量
没有用KEYTRUDA药物过量的资料。
11一般描述
Pembrolizumab是一个人源化单克隆抗体，它阻断PD-1和其配体，PD-L1和PD-L2间相互作用。Pembrolizumab是一个IgG4kappa免疫球蛋白有一个近似分子量149kDa。
KEYTRUDA是在一次性使用小瓶中无菌，无防腐剂，白色至灰白色冰冻干燥粉。为静脉输注重建和稀释每个小瓶。每2mL的重建溶液含50mg的pembrolizumab和在L-组氨酸(3.1mg)，聚山梨醇-80(0.4mg)，蔗糖(140mg)中被制剂化。可能含盐酸/氢氧化钠以调节pH至5.5。
KEYTRUDA注射液是无菌，无防腐剂，清晰轻微乳白色，无色至吕伟黄色溶液需要稀释为静脉输注。每小瓶含100mg的pembrolizumab在4mL溶液中。每1mL溶液含25mg的pembrolizumab和被制剂在:L-组氨酸(1.55mg)，聚山梨醇80(0.2mg)，蔗糖(70mg)，和注射用水，USP。
12临床药理学
12.1作用机制
PD-1配体，PD-L1和PD-L2，与T细胞上发现的PD-1受体的结合，抑制T细胞增殖和细胞因子的产生。在某些肿瘤中发生PD-1配体的上调和通过这个途径信号对肿瘤活性的T-细胞免疫监视抑制作用可能有贡献。Pembrolizumab是一个单克隆抗体结合至PD-1受体和阻断其与PD-L1和PD-L2相互作用，释放免疫反应的PD-1通路-介导抑制作用，包括抗-肿瘤免疫反应。在同基因小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1活性导致肿瘤生长的减低。
12.2药效学
根据药物剂量/服用效率和安全性的关系，在患有NSCLC的病人服用每3周200mg或者2mg/kg的permbrolizumab药物剂量没有临床上的区别。
12.3药代动力学
几何学上平局（CV%）稳态分布容积是6.1L(21%)，和末端半衰期几何均数[变异系数%(CV%)]23days(30%)。
特殊人群:以下因子对pembrolizumab的CL没有临床上重要影响:年龄(范围15至94岁)，性别，种族（94%白人），肾受损（eGFR大于或者登记15ml/min/1.73m2），轻度肝受损(总胆红素TB低于或等于正常值的上限（ULN）和AST的值大于ULN或者总胆红素是ULN和任何AST的1和1.5倍间)，和肿瘤负荷。由于中度或严重肝受损患者资料不充分，不能确定pembrolizumab的CL在中度或严重肝损失并认真是否有临床重要差别。
13非临床毒理学
13.1癌发生，突变发生，生育力受损
未曾进行研究检查pembrolizumab对致癌性或遗传毒性的潜能。
未曾用pembrolizumab进行生育力研究，在猴中1-个月和6-个月重复给药毒理学研究，在雄性和雌性生殖器官中无值得主要影像；但是，这些研究大多数动物不是性成熟的。