众所周知，药品作为特殊的商品，它的销售上市必须符合法定的质量标准且在产品的有效期之内。目前，药典无菌检查方法被广泛作为无菌产品放行的主要评判标准，但因为该方法的检测灵敏度具有局限性，且没有从统计学的角度考虑采样，最终导致无菌检查试验检测污染物的能力受到限制，药典中的无菌检查试验效率低，因此无菌检查无法正确评价终端灭菌产品的无菌性。尤其对于高风险无菌注射剂，任何微生物的入侵都有可能导致患者机体感染，甚至引发败血症风险。确保无菌药品在产品放行和有效期内的无菌状态，对于患者用药安全至关重要。那么如何确定高风险灭菌产品的无菌保证，进而确保患者的用药安全？伴随制药行业质量管理体系的不断提升和完善，大家逐渐认识到终产品的无菌保证应主要依靠严格系统的生产过程控制。而参数放行(parametricrelease)就是一种改进的无菌放行质量控制方法。本文将回顾参数放行的发展历程，并结合多国药典及法规比较，对湿热灭菌产品参数放行在《中华人民共和国药典》(ChP)中的收载提出建议。
1参数放行的定义和提出背景
1.1参数放行的定义
1.2参数放行提出的背景
美国在2世纪六七十年代发生了多起由大容量注射剂染菌造成患者伤害和死亡的严重药品不良反应事件：1971年3月美国7个州8个医院发生了405起败血症病例；统计数据表明，在1976年之前的10年内，美国市场上因质量问题撤回输液产品的事件超过600起，410例患者受到伤害，54人死亡。这些事件涉及的产品均是通过无菌检查上市的合格药品。因此，美国FDA成立了由药品监管人员、微生物专家和设备工程师组成的专门调查组进行研究。调查结果表明：灭菌设备及灭菌工艺的不完善，生产过程失控是造成产品污染的主要原因。1973年英国德旺波特发生的严重药品不良事件，造成6起败血症死亡病例。同样的，造成药难事件的产品也都通过无菌检查，即无菌检查合格，才被投放市场用于临床[2]。
美国百特公司于1980年起开始研究“大输液参数放行”，以替代成品无菌检查的放行系统。1981年，该公司首先向FDA提出了不再进行最终产品的无菌检验，而是依靠严格的生产过程控制参数评价放行最终产品。历经4年的评估调查，FDA于1985年1月首次批准百特公司的输液和腹膜透析液(约40个品种)产品的参数放行。1987年，美国FDA正式颁布了参数放行法规指南，参数放行由此正式进入药品生产企业的GMP管理。自20世纪80年代起，经过20多年的不断完善，目前发达国家的药品监管部门已普遍接受了参数放行理念并付诸实践。
2参数放行的国际实施现状
2.1美国实施参数放行概况
2.2日本实施参数放行概况
日本于1997年开始对采用湿热灭菌或电离辐射等方法灭菌的无菌医疗器械实行参数放行；1999年逐步转为实施人用药品技术要求国际协调理事会(ICH)发布的《新原料药和新药制剂的检测方法和认可限度：化学物质》(Q6A)指导原则，研究参数放行在无菌药品中的应用；日本药典(JP)在2001年第12版凡例第6条中引入参数放行的概念，提到当始终保持高水平的无菌保证时，根据生产工艺验证研究和过程控制的记录，产品放行通常需要的无菌检查可以省略。同时，在“最终灭菌药品的无菌保证”章节中定义参数放行是基于验证结果的生产记录和灭菌工艺关键参数评价的放行程序，而非基于成品检测结果的放行[4]。
2.3欧盟实施参数放行概况
欧洲药典(EP)10.0版<1.1>凡例中明确：一种改进的质量控制方法可利用过程分析技术(PAT)和(或)实时放行检测(包括参数放行)策略作为最终产品测试的替代方案。
欧盟人用药品委员会(CHMP)于2002年实施《参数放行》GMP附录，实施范围为最终灭菌的无菌药品；自2009年开始，欧盟考虑将参数放行的理念应用到其他药物剂型上，并在2012年生效了《实时放行测试指南》。欧盟委员会(EC)在2015年发布了“欧盟人用与兽用药品的药品生产质量管理规范”附录17《实时放行测试》，取代之前2002年发布的《参数放行》GMP附录。2018年正式将GMP附录的范围扩展到其他药物制剂(包括口服固体制剂)，附录名称变更为“实时放行”。明确只要经过批准，可以实施实时放行的策略，即允许使用过程监测和控制的结果代替相应的终产品检验[5—6]。
美国、欧盟、日本对参数放行适用产品范围的对比见表1，对于已申请参数放行并得到批准的品种，均强制执行参数放行。
2.4其他国际组织实施参数放行概况
ICH早在1999年10月6日就发布了Q6A，其中<2.6>节中就列出了参数放行的标准，即：在某些情况下，经管理机构批准后，对终端灭菌制剂来说，参数放行可替代常规的无菌检查放行检验，因为它比最终成品的无菌检测结果更可靠[7]。
3我国实施参数放行的适用性考量
3.1行业层面适用性考量
我国已开展参数放行试点15年，许多跨国企业已建立实施参数放行的组织架构并配备成熟的关键技术人员，包括质量负责人、参数放行工作负责人和无菌保证关键技术专家(微生物师和无菌保证工程师)等。例如，通用药业(上海)有限公司获得美国FDA认证并批准实施参数放行，同一个生产线同一批次产品，80％直接参数放行出口国外市场，20％无菌培养合格后放行供应国内市场，从管理理念、国际法规、实质性系统运行等方面都产生了示范作用，也证明以中国专业团队为主体的企业具有国际化高质量运作水平，实现了国内生产企业通过美国FDA参数放行批准的“同线同标同质”产品供应国际和国内市场。
同时，我国企业按照GMP2010年版要求，质量管理水平已取得稳步提升。国内优秀企业执行GMP达到一定水平时，为了进一步提升企业质量管理水平，应当提高产品质量、确保患者用药安全，缩小与跨国药企之间的差距而主动吸纳参数放行管理理念，为进入国际市场、适应国际法规环境做准备。例如科伦药业2007年初次接触到参数放行理念，2008年开始组织人员系统地学习美国FDA的各种法规和技术指南，并专门聘请FDA检查专家和国内GMP专家作为技术顾问进行现场指导。经过多年学习和参与参数放行课题研究，在完成各项基础研究之后，经过对质量管理体系的再次评估，于2020年筛选产品和生产线启动参数放行的模拟运行，建立了参数放行标准和审核体系。目前，国内70％产能的注射剂企业也认为国内企业开展最终灭菌注射剂参数放行已具备一定的基础和条件。
基于以上现状，并结合企业意愿，中国医药质量管理协会发布实施了团体标准《湿热灭菌无菌产品参数放行要求》。该标准兼顾专业科学与规范实用，确保了标准在行业内的可操作性和普适性。同时，参与起草、审定的企业，其产品的产能和产量以市场容量计，已达到一定比例，具备一定的广泛性和普适性[10]。从以上实践经验来看，在推动参数放行工作中建立起来的更积极的具有持续改善动力的生产质量管理体系的经验，对企业的创新发展而言是一种具有较高价值的无形收益。
3.2监管层面适用性考量
《中华人民共和国药品管理法》对药品管理实行药品上市许可持有人制度，明确了“药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责”的主体责任。药品上市许可持有人(企业)是责任主体，要对药品的全生命周期质量负责。鼓励企业不断完善上市放行规程，提高药品质量水平；参数放行符合“放管服”的社会治理理念。
《药品上市后变更管理办法(征求意见稿)》鼓励药品上市许可持有人运用新生产技术、新方法、新装备、新科技成果，不断改进和优化生产工艺，持续提高药品质量。
4关于我国实施参数放行的建议
另外，鉴于不同生产企业在质量管理水平、关键技术人员和设备等方面的差异性，建议具体操作过程中应采用欧美普遍的分层分步法实施参数放行。对于参数放行试点经验丰富的企业，经申请验收审核通过，按参数放行生产已试点品种；对于实施GMP良好且有意向的企业，筛选适合的可最终灭菌品种，待参数放行体系模拟运行平稳后，提出试点申请。
总之，参数放行具有更严格的生产准入条件，需要有多年生产管理和质量控制的数据积累。虽然参数放行在我国仍属于一种新的无菌保证放行系统，但作为国际通用技术指南要求，加快内外一体化可推动优化高质量药品在国内国际市场上的布局，有利于推动我国从制药大国向制药强国的转变。