三甲胺（Trimethylamine,TMA）和它的氮氧化物氧化三甲胺（TMAO）广泛存在于生物界和自然环境中，具有重要的生物学功能，比如细胞信号转导等。血清和尿液中的TMAO作为心血管疾病的危险因素已经引起越来越多的重视，然而这只是TMA/TMAO在众多生物过程中发挥作用中的冰山一角。
1、生物学中的甲胺
Figure1.(A)Overviewofanabioticformationofmethylamineand(B)thefourmainmicrobialpathwaysofTMAmetabolismincludingmethanogenesis(green),anaerobicTMAdehydrogenase(paleblue),andaerobicTMAoxidation(brown)andacetogenesis(black).
Figure2.SummaryofexemplarbiologicalfunctionsofTMAandTMAOonvariousprokaryoticandeukaryoticorganisms.
2、甲胺的分析测量
3、TMA和TMAO在细菌中的生物学功能
3.1海洋和淡水细菌中的TMA代谢
TMAO为细菌厌氧呼吸的底物，在细菌将TMAO还原成TMA时作为呼吸传递链的末端电子受体。将TMAO还原成TMA也是细菌的特征性代谢。西太平洋深海沉积物中属于γ变形菌门的海洋细菌Shewanella在厌氧生长时使用TMAO、硝酸盐和硫酸二甲酯作为电子受体。
宏基因组分析海洋沉积物发现主要有三种酶参与将TMAO还原成TMA，它们分别是胆碱-TMA裂解酶（CutC;主要存在于厌氧海洋沉积物）、TMAO还原酶（TorA;主要存在于海洋沉积物和开放海域）和甘氨酸甜菜碱还原酶（GrdH;低丰度）。微生物代谢TMA的四条通路包括乙酸生成、甲烷生成、脱氢和有氧氧化，因此在海洋环境中，TMA代谢的主要产物是乙酸、甲烷、氨和甲醛（Figure1B）。
细菌的酶要适应其所在的环境条件。比如，静水压力增大会导致海洋细菌TMAO还原酶活性增强，这与适应深海环境中高浓度的TMAO相符。Lidbury等发现在一些海洋细菌中，TMAO的吸收需要特异性的转运体，并且鉴定了一个独特的三磷酸腺苷结合转运体（TmoXWV）。
3.2哺乳动物中TMA和TMAO的代谢
4、TMAO在海洋和陆地环境中作为渗透剂和细胞保护剂
虽然有很多研究使用多种方法来研究TMAO稳定蛋白结构的机制，但是其详细机制仍然有争议，目前提出的潜在机制主要如下：
1）降低蛋白和水之间氢键的强度：
在生理pH值条件下，TMAO是高度亲水性的，倾向于与水形成氢键。
这增强了水氢键网络的强度从而减弱了水和蛋白极性基团直接氢键的作用强度，导致优先排斥蛋白表面的TMAO复合物。
这种氢键结构增强的水称为“冰山水”，使蛋白骨架蛋白的羰基脱水从而不易形成非折叠结构。
在这种情况下，TMAO作为助溶剂，其通过与水相互作用来增加细胞蛋白和水的混溶性，而并不需要直接与蛋白发生相互作用。
除此之外，在不同压力下的分子模拟和溶解度实验表明TMAO可以通过减弱水氢键和蛋白骨架的相互作用来间接稳定蛋白内氢键结构。
2）分子拥挤：
TMAO被蛋白表面排斥，证据为发现蛋白周围存在水分子拥挤环境，影响了蛋白周围水分子结构从而稳定蛋白结构。
一项最近的分子动力学研究表明TMAO可以提高脂膜上的液/胶转换温度，增强脂分子的排列顺序从而导致更大的堆积密度。
3）肽-尿素溶剂效应的改变：
尿素与蛋白骨架相互作用导致蛋白结构展开。
TMAO可以与尿素的氨基直接作用，从而降低尿素与蛋白的相互作用。
实验已经证明TMAO可以提高溶解温度，增强热稳定和增加蛋白展开自由能。
因此，TMAO可以稳定折叠状态蛋白的结构或者逆转错误折叠和变性的蛋白，比如乳酸脱氢酶。
与以上提出的这些稳定机制不同，Liao等人采用X射线拉曼散射光谱表明其他的渗透剂比TMAO对水结构的影响更强烈。因此，他们推测其机制是TMAO作为折叠蛋白的极性和非极性表面交界处的表面活性剂，而与分子拥挤和氢键并没有关系。
另一个TMAO作为细胞保护剂的例子是其在暴露肾毒素动物的肾组织中累积，提示它可能在组织内积累作为毒素诱导细胞应激的一种响应。在植物界，TMAO在植物中作为渗透保护剂和非生物胁迫诱导基因表达的激活剂，可以提升植物对干旱、高盐和低温环境的抵抗能力。TMAO还被证明能促进微管多聚化，其是真核生物中有丝分裂和胞内转运的必要结构，由微管蛋白和其他蛋白形成的螺旋聚合物组成。甲胺中只有TMAO还可以保护由尿素和低温刺激导致的微管解聚。如讨论所述，TMAO不直接与蛋白相互作用，而是引起氢键增加导致蛋白水和化从而降低蛋白的暴露表面积。然而，即使TMAO在肾脏中浓度很高，但是抵抗尿素导致的微管蛋白不稳定的效应不能完全归于TMAO,它应该是一个其他非破坏性渗透剂也参与的复合效应。
虽然TMAO的主要作用看起来是细胞保护剂，但是它还有一些其他的用途（Figure2），比如一些海洋生物使用TMAO来控制浮力。Withers等人使用分子量和偏摩尔体积计算了血浆和肌肉中的溶质组成，发现TAMO可以提供1.7g/L的正向升力，密度比大多数溶质比如钠钾离子都要低。另外，在盲鳗受到威胁时会排出大量的由五颜六色粘液团来堵塞捕食者的鳃。这些粘液团通过一种粘附作用而不容易分散，因为其含有高浓度的甲胺，其中就有TMAO、二甲基甘氨酸和甜菜碱。
5、TMAO作为细胞破坏剂
因此，TMAO与蛋白之间的相互作用比较复杂，有关其对蛋白生理功能的正面和负面的影响均有报道。当阅读文献时，必须要清楚体外实验环境与正常生理环境并不一致，比如物质浓度、pH、温度，在解释实验结果时要加以考虑。
6、TMA的信使功能
TMA在水中和脂类溶剂中都可溶，因此可以快速扩散分布至全身。除此之外，它可以透过皮肤，在皮肤表面与空气接触，形成约2.86atm的蒸气压，使它很容易挥发。但是，因为TMA密度是空气的两倍，在空气中扩散的速度并不快，这就使得分泌TMA的生物可以长期带有TMA，成为合适的化学信使。
TMAO作为细胞保护剂、TMA作为化学信使的具体生理功能在研究它们对心血管疾病和其他疾病中的贡献时经常被忽视。在理解TMAO对心血管疾病和其它疾病的影响时，全面了解饮食和血液中浓度变化与正常生理水平和节律的关系至关重要。
7、TMA和TMAO的自然变化和生物节律
7.1年龄
人类与肠道微生物在演化过程中共同发展，与TMA/TMAO合成的关系非常明显，这些化学物的浓度会随着年龄变化。TMA和TMAO的产生主要由微生物将饮食中的胆碱转化而来，大量研究表明抗生素处理会显著降低尿液和血浆中的TMAO含量。TMAO会由婴儿的尿液中排出，浓度会在三到四岁时逐渐下降，提示早期婴儿的肠道微生物可以处理母乳中含量较高的胆碱。一项研究表明早产儿TMAO、牛磺酸和肌醇对肌酐的平均比值比足月儿分别高14.1、4.3和10.1倍，提示TMAO可能作为渗透剂来平衡肾单位生理发育的不完全。
7.2性别和激素的影响
7.3种族
虽然有关不同人群体液中TMA和TMAO浓度差异的报道，但是这些差异更多的是由饮食差异导致的，与种族本身关系不大。比如，瑞典和日本人的尿液中TMAO浓度比英国人要高，主要是因为他们吃了更多的鱼肉。
7.4昼夜节律
9、疾病状态和紊乱
9.1鱼腥味综合征（原发性三甲胺尿症）和一过性三甲胺尿
尿液、汗液和呼吸时分泌过多的TMA会导致身体有腐烂的鱼一样的味道，被称为原发性三甲胺尿症（TMAU,OMIM602079）。这种代谢紊乱由Humbert在1970年发现，由FMO3突变导致，FMO3突变使得TMA被氧化成TMAO的活性降低。目前已经有超过40个突变会严重降低FMO3的活性。这种病的诊断主要通过遗传筛选和测量TMAO/TMA比值，一个人如果TMA/(TMA+TMAO)的比值大于10%很可能得了鱼腥味综合征。TMUA患者的TMA水平通常会升高300倍，而TMAO水平也会有轻微升高。
英国白人杂合子的携带率为0.5-1.0%，其他人群携带率可能更高。TMUA的症状通常在出生时就出现了，在青春期和女性月经期会加重。虽然TMUA没有身体上的不适，但是难闻的气味可能导致心理和社会问题。TMUA病人摄入的TMA，70%会以原型排出。虽然抗生素治疗和核黄素补充剂可以用于降低TMA水平，但是目前TMUA患者主要通过饮食限制TMA和TMA前体物质，包括胆碱、卵磷脂和TMAO来治疗，同时建议病人少吃牛奶、鸡蛋、肝脏、肾脏、豆类、芸苔属植物和鱼以及海鲜类食物。
9.2心脏代谢疾病和肠道菌群的作用
9.2.1.心血管疾病
9.2.2.肥胖
9.3.肾病
多种不同肾病，包括慢性肾病（CKD）、间质性肾炎和肾乳头坏死，都可以导致尿液和血液中TMAO异常。尿毒症是指通常经过肾脏排泄的溶质在肾细胞和组织中累积，对内源性分子功能产生不利影响。TMA以及其他甲胺类物质，包括TMAO、DMA、二甲基甘氨酸和MMA，都被归入尿毒症毒素。血液中TMAO水平过高提示尿毒症，但是过低也可能意味着其他类型的肾功能受损。Gessner等人发现肾小球滤过率每升高1mL/min，血浆logTMAO值降低0.005（0.3%）。
9.4．癌症
癌症是全球人类最重要的死亡病因之一，其病因与遗传和环境因素包括饮食、肥胖、环境污染物、压力和肠道微生物都有关系。有关肠道微生物与癌症风险之间的关系，文献报道的结果基本一致，通常癌症病人尿液TMAO水平降低。比如，乳腺癌和肝细胞肝癌病人的尿液中TMAO水平均降低。移植人胃腺癌的小鼠，其尿液中TMAO浓度在植入后五天明显下降，而TMA水平则升高。抗癌药阿霉素处理可以恢复TMAO和TMA的水平。
血液中TMAO水平与癌症之间的关系取决于癌症类型。低血清TMAO浓度见于鼻咽癌和肾细胞癌患者，肾切除后水平升高。与此相反，血液中TMAO浓度在原发性肝癌、口腔鳞状细胞癌和结直肠癌患者则较高。对于胰腺癌病人，有两项研究发现了相反的结果，一个发现病人血清TMAO降低，另一个则发现其浓度升高。
TMAO和癌症之间关系的机制还不清楚。体外实验表明TMAO可以通过激活TXNIP-NLRP3炎症信号通路来刺激细胞产生活性氧。TMAO也可以通过保护蛋白折叠或者纠正突变蛋白的折叠错误来抑制癌症发生。与上述假设相反，TMAO被发现可以破坏α酪蛋白功能，而α酪蛋白是蛋白伴侣和肿瘤抑制因子，可以帮助对抗乳腺癌。对于胰腺癌、肝癌和结直肠癌，肠道菌群在疾病病理过程中起了重要作用，这三种癌症都引起肠道微生物紊乱。
在脑肿瘤和肾癌中，肿瘤组织内具有高浓度的TMAO和山梨糖醇。特别是胶质脑瘤中，TMA可以作为肿瘤生长的标志物，在高级别肿瘤中TMA浓度比低级别肿瘤高。虽然一些体内NMR研究认为TMA是潜在的癌症生物标志物，但是有时候报道的化学位移看起来更像是TMAO。
10、结论
演化压力导致TMA和TMAO在多种水生和陆生生物中广泛存在。非生物过程和原核以及真核生物产生的甲胺在生物界无处不在，并发挥重要功能，提示这些简单的化合物参与演化早期基础的化学和生理过程。虽然TMAO直接依赖于细菌产生的TMA，但是二者生物学功能并不相同。TMAO主要功能是蛋白质稳定剂或者破坏剂，而TMA则是一种信号素或者荷尔蒙信号。
最近TMAO已经被归为心脏代谢疾病的不利因素，一些实验表明其是潜在的病因，但是也有一些结果在不同实验中并不一致。将TMAO和TMA完全归为有害分子是不合适的，毫无疑问二者具有重要的生理功能。与很多生化系统类似，分布模式和浓度最终决定了总体的物理效应。TMAO和TMA的代谢起源来于肠道微生物，肠道微生物与人类宿主共同演化，然而大量研究评估TMAO浓度时并没有考虑它的微生物代谢前体TMA。其他现有研究的缺陷是没有考虑饮食对TMAO产生的贡献，并且一些实验在检测前已经将TMA变成TMAO。还有很多常见的有违直觉的现象无法解释，比如为什么日本人饮食中含有大量的TMAO，但是他们心血管疾病的发病率并不高；为什么减肥手术可以降低心血管疾病发生率，但是显著增加TMAO的排泄。